《Psychopharmacology》：Effects of chemotherapy on cognitive and physical effort-based decision-making tasks in rats
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癌症相关疲乏是癌症及其治疗后报告最多的问题之一，影响癌症患者及幸存者的生活质量。然而，化疗对与疲乏相关的动机和决策过程的影响仍不清楚。本研究旨在检验化疗药物多柔比星（DOX）对大鼠基于体力和认知努力的决策的影响，采用新型行为程序进行测试。雌性斯普拉格-道利（S
癌症相关疲乏是癌症及其治疗后报告最多的问题之一，影响癌症患者及幸存者的生活质量。然而，化疗对与疲乏相关的动机和决策过程的影响仍不清楚。本研究旨在检验化疗药物多柔比星（DOX）对大鼠基于体力和认知努力的决策的影响，采用新型行为程序进行测试。雌性斯普拉格-道利（Sprague-Dawley）大鼠每周接受一次DOX（2 mg/kg，腹腔注射）或溶媒处理，连续四周。采用自愿转轮跑步评估一般体力活动。基于体力努力的决策通过T迷宫同时选择范式进行评估，大鼠需在攀爬30 cm障碍以获取高奖励（HR）与进入无障碍臂以获取低奖励之间进行选择。基于认知努力的决策采用涉及杠杆按压的选择任务进行评估，该任务在低率差异性强化（DRL）程序下进行，需要不同程度的反应抑制。结果显示，DOX短暂降低自愿活动，但并未损害体力或认知努力的付出。在T迷宫中，DOX处理的大鼠表现出比溶媒处理大鼠更强的持续性反应，即使在奖励减少后仍继续选择HR臂。在认知努力任务中，DOX处理的大鼠同样表现出持续性反应，尽管抑制需求增加，仍继续选择HR杠杆。这些发现提示，虽然DOX并未直接损害基于努力的决策，但可能破坏执行功能过程，特别是行为灵活性和工作记忆，而这些对于适应行为以应对不断变化的任务偶发事件以及将努力成本转化为目标导向行为至关重要。
**研究背景与问题**
化疗作为癌症治疗的基石，通过靶向快速分裂的癌细胞挽救生命，但其对健康组织的非选择性作用可导致持续性副作用，显著降低癌症患者及幸存者的生活质量。化疗诱导的认知损害（俗称"化疗脑"）和癌症相关疲乏（CRF）是最常见的症状，二者常共同发生，对认知、情绪和行为功能造成持续负担。CRF表现为一种持续的、难以通过休息缓解的 exhaustion 感，妨碍日常活动参与。这些重叠症状提示，化疗可能扰乱涉及基于努力决策的认知和动机过程。基于努力的决策是指权衡付出努力以获取期望奖励之成本与收益的能力，该能力整合动机、情感和执行控制过程。
尽管已有证据表明化疗可能通过多种途径影响基于努力的决策——包括损害工作记忆和行为灵活性等执行功能、改变支持努力评估的神经活动模式、以及激活与炎症相关的神经免疫通路——但直接检验化疗对基于努力决策影响的研究仍十分有限。Scott等（2023）的研究发现，顺铂处理的小鼠虽表现出自愿转轮跑步的显著减少，但仍维持对高努力/高奖励（HR）选项的偏好，提示化疗可能更易影响疲乏的体力维度而非动机维度。鉴于CRF涵盖体力疲倦和心理耗竭两个方面，且认知和体力努力涉及部分不同的神经系统，有必要同时评估化疗对两个领域的影响。
本研究发表于《Psychopharmacology》，旨在检验抗肿瘤药物多柔比星（DOX，一种蒽环类药物）对基于体力和认知努力的决策及其与动机和 exertion 关系的影响。研究人员选用雌性斯普拉格-道利（Sprague-Dawley）大鼠作为实验对象，基于DOX已被报道可损害记忆和执行功能、诱导氧化应激、神经炎症及细胞凋亡等特性开展研究。
**关键技术方法**
研究采用三种互补的行为范式：自愿转轮跑步用于评估一般体力活动和动机；T迷宫同时选择范式（含30 cm障碍攀爬）评估基于体力努力的决策；基于低率差异性强化（DRL）程序的新型操作任务评估基于认知努力的决策。认知努力任务中，研究设计了大鼠在低努力/低奖励（DRL5，1粒蔗糖颗粒）与高努力/高奖励（DRL8-DRL10，2粒蔗糖颗粒）杠杆之间的自由选择权，通过渐进延长DRL间隔增加认知负荷，并通过降低HR奖励幅度评估奖励敏感性。统计分析采用重复测量方差分析（repeated-measures ANOVA）结合Tukey和Sidak校正后的事后检验。
**研究结果**
**体重变化**：DOX处理大鼠体重增长较对照组缓慢，存在显著的日×组别交互作用（p<0.001），但各时间点组间差异未达统计学显著性。
**认知努力任务**：基线时HR杠杆偏好平均为71.372%。四次注射期间，HR偏好未因组别、注射周期或其交互作用而显著差异，DRL5和DRL8的准确率亦保持稳定。将HR杠杆要求从DRL8增至DRL10时，HR偏好显著降低（p=0.003），且存在显著的组别×条件交互作用（p=0.035）：对照组从DRL8到DRL10的HR偏好下降更为显著（p=0.040），而DOX处理组下降幅度较小。HR试验准确率随DRL难度增加而下降（p=0.027）。当HR奖励降至与LR相当时，HR偏好显著下降（p=0.002），但无显著组别效应。
**T迷宫选择任务**：两组对HR臂的偏好均保持在80%以上，无显著注射、组别或交互效应。然而，在努力折扣任务中，DOX处理大鼠在转向LR臂前对HR臂的选择次数显著多于对照组（t(21)=-2.579, p=0.018）。
**自愿转轮跑步**：DOX显著降低第二次注射后第一天（p<0.001）、第三次（p=0.027）和第四次注射后（p=0.041）的跑步活动，但六次注射后组间差异消失。8小时延长跑步测试中未见组别差异。
**讨论与结论**
研究人员指出，DOX处理导致自愿转轮跑步的急性减少，但该效应为暂时性，六天内恢复，可能反映短暂的 sickness response，而非持续性体力疲乏。与预期相反，DOX未改变大鼠对高努力/HR选项的偏好，无论涉及体力还是认知努力。这一发现与Scott等（2023）关于顺铂的研究结果部分一致。
尤为重要的是，当任务参数被操纵以增加行为灵活性和工作记忆需求时，DOX处理大鼠表现出明显的持续性反应（perseveration）：在T迷宫中奖励幅度逐步降低时仍坚持选择HR臂，在认知努力任务中抑制需求增加时仍坚持选择HR杠杆。这些行为模式可通过Wallis（2007）及Barch和Dowd（2010）提出的决策神经生物学模型解释：虽然DOX处理大鼠的努力计算和成本收益比较核心过程保持完整（可能反映中脑边缘多巴胺系统的功能保存），但其在眶额皮层（OFC）更新结果价值、以及可能在工作记忆追踪变化偶发事件方面存在损害，导致无法根据环境需求灵活调整行为。
研究人员同时讨论了几项重要的方法学考量：首先，有限的测试窗口可能不足以捕捉持续性疲乏效应；其次，食物限制条件可能通过增强中脑边缘多巴胺活动而提高动机，从而掩盖了DOX诱导的努力回避倾向；再者，任务能量需求可能不足以诱发明显的动机缺陷。此外，研究仅使用雌性大鼠，结果向其他性别的推广有待验证。
最终结论部分指出：本研究为DOX处理后基于认知努力的决策保持完整提供了新证据，补充了化疗模型中基于体力努力的决策保持完好的现有发现。虽然DOX处理大鼠未表现出明显的努力相关选择障碍，但持续性高努力反应的细微行为模式——尽管奖励减少且认知需求增加——指向行为灵活性、工作记忆以及将价值计算转化为目标导向行为方面可能存在损害。这些发现为未来系统剖析基于努力选择背后的认知成分及其对化疗的易感性开辟了富有成效的研究方向，同时强调有必要检验癌症本身与化疗的交互作用如何塑造动机过程，因其联合效应可能更贴近癌症幸存者的真实体验。
