综述：膳食暴露相关老年衰弱的代谢组学特征：一项系统评价

《The Journal of Frailty & Aging》：Metabolomic profiles of dietary exposure associated with frailty in older adults: A systematic review

　　

衰弱（Frailty）被世界卫生组织定义为老年人群的一种脆弱状态，其特征为多系统生理功能衰退及对外部应激源的敏感性升高。受人口老龄化影响，全球衰弱患病率预计将持续上升，凸显了制定有效预防策略的必要性。饮食在该领域可发挥关键作用，但二者关系复杂且可能呈双向性：不健康膳食模式可能促进衰弱发生，而衰弱早期阶段又可能通过限制备餐能力与食欲影响食物选择。因此，识别与衰弱表型相关的生物标志物有助于阐明上述机制并优化预防策略。本系统评价旨在汇总目前关于膳食模式与衰弱关联中代谢组学生物标志物的证据。研究遵循PRISMA指南，在PubMed、Web of Science、Scopus三个电子数据库开展全面文献检索，初筛获得1661项研究，最终5项符合纳入标准。研究共识别并分析了三类膳食暴露：蔬菜水果摄入、植物/动物蛋白摄入及地中海饮食依从性。结果表明，马尿酸、多种氨基酸及脂质衍生化合物等特定代谢物可能是构建衰弱代谢特征的潜在候选标志物。然而，现有证据仍较有限，且关联方向尚不清晰。未来仍需更多研究，尤其是针对健康人群的验证，以确认这些生物标志物的有效性，并制定适用于老年人的特异性指南。

1. 1.
   引言
   全球60岁及以上人口预计将在2050年翻倍，并于2070年代末达到峰值。近期研究显示，老年人衰弱的全球流行率差异显著，波动范围为4.9%至65.2%，其中65岁及以上受影响人群占比为5.2%至19.1%。衰弱被世界卫生组织定义为一种脆弱状态，表现为多系统生理功能下降与应激敏感性升高，并与跌倒、失能、住院及死亡等不良健康结局相关。尽管目前尚无统一定义，但学界普遍认可衰弱是一种动态且具有可逆性的状态。最常用的评估模型包括Fried等提出的衰弱表型（Frailty Phenotype）与衰弱指数（Frailty Index, FI）。衰弱典型的 mobility 下降常导致老年人高度依赖外部照护，降低生活质量，最终引发心理健康受损、社会参与度降低与心理困扰。
   多种可改变因素参与衰弱的发生或进展，涵盖临床、生活方式、人口学及社会经济层面。其中衰弱常与营养不良重叠，因此膳食干预具有重要意义——不良营养状况会对衰弱表型的五项判定标准均产生负面影响。大量队列与横断面设计的观察性研究已证实特定膳食模式的抗衰弱作用，包括抗炎饮食与地中海饮食（Mediterranean Diet, MedDiet），后者可降低衰弱发生率。MedDiet的核心组分如果蔬、豆类、坚果、种子与橄榄油富含多酚等植物营养素，具有强效抗氧化与抗炎特性，使其在降低老年人衰弱与前衰弱风险方面表现突出，多项荟萃分析亦支持上述结论。
   尽管探索衰弱与营养关系的文献丰富，但衰弱仍是多因素疾病，目前仍缺乏可用于诊断与监测衰弱或前衰弱的分子生物标志物。代谢组学作为组学技术之一，为填补这一空白提供了有前景的路径，其可同时检测与外暴露组相关的数百种代谢物。进一步而言，营养代谢组学（Nutrimetabolomics）能够识别受营养素影响的生物学机制，揭示膳食模式与衰弱的关联。筛选可用于早期识别衰弱或前衰弱表型的特异性营养生物标志物，不仅是针对衰弱发病的公共卫生预防策略核心，也可减轻该疾病对医疗系统的负担。截至目前，尚无研究系统整合膳食来源代谢物在衰弱发生中的中介作用。识别这类代谢物群组而非单一化合物，有助于定义与健康膳食模式相关的代谢特征，进而揭示膳食暴露与衰弱的关联机制，并识别处于前衰弱及向衰弱转化高风险的人群。因此，本系统评价旨在系统汇总目前通过代谢组学识别的、介导健康膳食模式与老年人衰弱风险关联的代谢物相关证据。
2. 2.
   材料与方法
   本研究遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）2020版报告清单，并基于已在PROSPERO平台注册的方案开展（注册号CRD42024550465，注册时间2024年7月）。
   2.1 数据来源与检索策略
   仅纳入原创性论文。初步检索在主要数据库中识别潜在标杆文献与相关关键词，包括“饮食、食物与营养”“代谢组学”“衰弱”。随后针对PubMed、Scopus与Web of Science分别定制检索策略，检索于2024年10月9日启动，并于2026年3月2日更新。完整检索策略见附录A。
   2.2 纳入与排除标准
   纳入标准包括：全文语言为英语或西班牙语；随机对照试验与观察性研究，研究对象为人类，评估明确界定的膳食模式（至少包含模式中食物饮料描述与膳食评估方法）；研究纳入社区居住的老年人（年龄≥60岁），可为健康、慢性病风险人群或肥胖人群，或包含上述特征的健康对照组；存在膳食模式的代谢组学生物标志物；探讨衰弱状态、膳食模式与代谢组学特征之间的潜在相关性；研究需明确定义衰弱并说明评估方法。排除综述、专家意见、社论、会议摘要、未发表数据与预印本。此外，未详细描述膳食摄入或未采用代谢组学方法进行生物标志物评估的研究亦被排除。未将衰弱或前衰弱作为主要结局的研究同样被剔除。三名独立研究者完成从标题到全文的筛选流程，使用Mendeley软件（版本2.122.1）管理并筛选文献。
   2.3 数据提取
   由一名研究者提取数据并记录于Excel表格，内容包括研究设计（类型、时长、国家、队列名称、目标、主要发现，含用于评估目标关联的统计学方法与分析思路）、人群特征（样本量、年龄范围、性别、基线状态如健康信息）、膳食评估（评估工具与所考察的膳食模式）、代谢组学特征（生物样本类型、生物标志物评估方法、报告的生物标志物数量与类型）及衰弱评估细节。若作者注明某部分研究已在既往文章中阐述，则数据取自既往发表文献。数据提取完成后由第二名研究者核对，分歧通过讨论解决。
   2.4 质量评估
   由两名独立研究者使用适配量表评估偏倚风险（Risk of Bias, RoB）。采用营养研究专用工具NUQUEST（Nutrition QUality Evaluation Strengthening Tools）。所有分歧由第三名研究者参与讨论澄清。RoB评估结果以百分比表示，最终得分按三分位数重新编码：第1三分位数0–33%为低质量，第2三分位数34–66%为中等质量，第3三分位数67–100%为高质量。
   2.5 数据合成与分析
   对纳入研究的结果进行叙述性合成。因纳入研究异质性较高，未进行荟萃分析。
3. 3.
   结果
   3.1 研究的检索与筛选
   研究检索与筛选流程详见PRISMA流程图。初始检索共获得1661篇文献，去重后剩余1186篇。经标题与摘要筛选，1119篇因不符合预设纳入标准被排除，常见原因包括仅关注衰弱单一组分、未详细描述膳食模式、未纳入代谢组学评估、未探究代谢组学特征与膳食模式及衰弱的关联，或年龄范围包含60岁以下人群。最终5项研究符合本系统评价的纳入标准。
   3.2 研究特征与方法
   纳入研究包括3项队列研究、1项观察性研究与1项基于人群的纵向横断面研究，全部在高收入国家开展，分别位于美国、波兰、意大利及意大利与波兰的多中心地区。所有研究均纳入男女两性，聚焦老年人群，样本量为29至806例，平均年龄范围为69.3±5.3岁至77±7.5岁。其中两项研究设置了随访，其余为单时间点评估或无随访。
   主要考察的健康膳食模式为地中海饮食，使用多种评分工具进行评估，包括地中海式饮食评分（Mediterranean style diet score, MDS）、地中海-DASH神经退行性延迟干预饮食（Mediterranean-DASH Diet Intervention for Neurodegenerative Delay, MIND）与替代健康饮食指数（Alternate Healthy Eating Index, AHEI）。其他健康膳食暴露包括植物与动物蛋白摄入、蔬菜水果摄入及总蛋白摄入，各仅有一项研究涉及。膳食评估方面，三项研究使用食物频率问卷，一项使用24小时回顾法，一项采用基于NU-AGE食物膳食指南的依从性评分系统。
   衰弱状态评估中，两项研究采用Searle等提出的44项衰弱指数，两项采用Fried等定义的衰弱表型，一项使用32项健康变量或缺陷列表计算衰弱程度。
   生物样本方面，两项研究使用空腹血浆，一项未说明血浆采集的空腹状态，其余两项使用血清（其中一项为隔夜空腹采集，另一项为日间非空腹采集）。代谢物检测多采用液相色谱-串联质谱（Liquid Chromatography–Tandem Mass Spectrometry, LC-MS/MS）进行靶向代谢组学分析，部分研究结合流动注射分析-串联质谱（Flow Injection Analysis–Tandem Mass Spectrometry, FIA-MS/MS）分析靶向脂质与己糖，一项研究采用超高效液相色谱-质谱（Ultra Performance Liquid Chromatography–Mass Spectrometry, UPLC-MS）开展非靶向代谢组学。
   各研究采用多元统计方法评估目标关联，包括弹性网络回归系数与相关系数、多元线性回归与中介分析、Baron-Kenny法中介分析、参数与非参数组间差异检验、多变量logistic回归等。
   3.3 研究质量评估
   整体来看，三项研究被评为中等质量，两项为高质量。主要局限性包括普遍缺乏样本量依据或把握度说明，仅一项研究报告参与率，多数研究未在分析中考虑随访因素。在营养特异性问题上，所有研究均未对膳食进行多次测量，因此无法监测饮食变化，也难以确认组间差异是否持续存在。
   3.4 与膳食暴露相关的代谢组学特征
   纳入研究共识别出多类与膳食暴露相关且与衰弱发生存在关联的生物标志物。一项基于巴尔的摩老龄化纵向研究（Baltimore Longitudinal Study of Aging, BLSA）的分析评估了466种代谢物与三种膳食评分的关联，其中176种与MDS、MIND、AHEI显著相关，涵盖甘油三酯、胆固醇酯、神经酰胺、溶血磷脂酰胆碱、鞘磷脂、氨基酸相关化合物、胆汁酸、脂肪酸、吲哚及其衍生物、酰基肉碱与羧酸。其中甘油三酯（22:6_34:3）与三种膳食评分呈最强正相关，而磷脂酰胆碱二酰C40:4是与评分呈负相关的高度相关代谢物簇中最显著的指标。
   另一项BLSA研究探索蛋白质摄入与衰弱的关系，发现466种血浆代谢物中25种与植物蛋白摄入四分位数相关。较高的植物蛋白摄入与多种脂质代谢物水平降低相关，同时与色氨酸甜菜碱（tryptophan betaine, TrpBetaine）及吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid, 3IPA）水平升高相关。调整MDS后，上述部分关联仍保持显著。
   一项针对波兰老年人的观察性研究发现，高蛋白营养干预后，前衰弱患者的代谢谱发生改变，非靶向代谢组学筛选出31个候选物，其中花生四烯酸、油酰乙醇胺、牛磺酸、蛋氨酸与亮氨酸在干预后变化显著，水平超过稳健人群参考值。
   3.5 与膳食暴露及衰弱均相关的代谢组学特征
   进一步分析显示，膳食模式与衰弱的关联可由代谢组学特征介导。前述BLSA研究中，四种代谢物与MIND、MDS、AHEI三种膳食评分均相关，另有19种与两种膳食模式相关，60种与单一膳食模式相关。中介分析表明，代谢组学膳食评分介导了MIND与衰弱关联中的55%、AHEI与衰弱关联中的61%。
   一项意大利研究聚焦蔬菜水果摄入，非靶向代谢组学识别出22种在衰弱与健壮人群中丰度差异显著的代谢物，其中马尿酸差异最为突出，衰弱患者体内水平仅为健壮人群的约二分之一，且马尿酸与衰弱指数呈显著负相关。中介分析支持蔬菜水果摄入在马尿酸水平中发挥中介作用，4年随访数据显示其可降低衰弱风险。
   植物蛋白与衰弱的中介分析显示，植物蛋白供能比与衰弱指数呈负相关，而动物蛋白与总蛋白摄入无此关联。25种与植物蛋白相关的代谢物中，15种部分介导了其与衰弱指数的关联，介导比例为8.5%至16.6%，涉及胆固醇酯、鞘磷脂、磷脂酰胆碱与3IPA。
   地中海饮食相关研究识别出男女各自的特征代谢物集，可作为前衰弱状态的预测标志物，其中男性为二甲基恶唑，女性为果糖，二者均受膳食调控并对前衰弱状态具有预测价值，但整体未发现与地中海饮食依从性的显著关联。
4. 4.
   讨论
   本系统评价汇总了健康膳食模式与衰弱关联的最新证据，重点关注可能介导该关联的膳食来源代谢物，涵盖蛋白质摄入、蔬菜水果摄入与地中海饮食等多类膳食组分。经全面检索后仅5项研究符合纳入标准，反映出该领域证据有限但正在增长。纳入研究在方法与人群上均存在异质性，凸显了识别一致性衰弱预测代谢特征的复杂性。主要局限之一是缺乏针对60岁以上健壮人群的纵向研究，限制了早期效应生物标志物的识别，因此本评价可为未来研究提供方向指引。
   结果提示健康饮食具有延缓或预防衰弱发生的潜力。近年研究支持膳食模式、肠道菌群与衰弱早期机制的相互作用，但健壮老年人群研究的缺失限制了可靠早期生物标志物的识别。未来研究应更强调整体膳食模式而非单一食物或营养素，因为不同食物与营养素的协同作用对健康影响更为显著。
   蛋白质相关研究识别出多种氨基酸或其衍生物代谢物可能参与改善衰弱表型。植物蛋白来源代谢物与衰弱指数呈负相关，而动物或总蛋白无此关联，这可能与高植物蛋白摄入者整体脂质摄入较低有关——反映了动物源性脂肪（通常富含饱和脂肪酸，具有潜在促炎效应）摄入减少，凸显了膳食背景与质量的重要性高于孤立营养素。蛋白质在衰弱与肌少症中的作用已被确立，衰老过程中的合成代谢抵抗增加了蛋白质需求，摄入不足会加速肌肉流失，导致身体功能下降、肌少症与衰弱。虽然动物蛋白可促进老年人肌肉合成，但植物蛋白可通过替代加工肉类与高饱和脂肪动物性食物改善整体膳食质量，从而促进健康老龄化，这与本评价纳入的研究结果一致。这也强调了识别生物标志物以评估老年人饮食、改善衰弱表型并制定适配老年人生理特点的特异性指南的必要性。衰弱可由肌少症、住院、认知下降、心血管疾病、肾功能或免疫功能异常等多条通路引发，最终可能收敛为相似临床表型，这种机制多样性凸显了个性化营养策略与代谢组学在提升老年人膳食干预精准性与有效性方面的潜力。
   蔬菜水果摄入相关研究识别出马尿酸是介导高蔬菜水果消费与衰弱关联的关键代谢物。马尿酸是公认的肠道微生物衍生代谢物，被提议作为富含多酚的健康膳食模式的生物标志物。多项研究提出马尿酸作为膳食多酚生物转化的终末微生物代谢物，是衰弱发生的膳食预测生物标志物。除马尿酸外，仍需识别更多具有类似介导作用的代谢物，尤其是与蔬菜水果摄入相关的标志物。鉴于肠道菌群在多酚代谢及膳食互作中的核心地位，未来策略可通过膳食干预（如坚持地中海饮食）调节菌群组成，以延缓或减轻衰弱进展。
   地中海饮食相关研究识别出多种介导膳食与衰弱关联的不同类别代谢物，多为脂质或脂质衍生化合物，同时提示性别等协变量可能对衰弱发生发展产生影响，女性衰弱发病率更高，因此需要开发性别特异性的衰弱代谢特征。总体而言，多种脂质物种、氨基酸及其衍生物、胆汁酸与糖类介导了膳食与衰弱的关联，其中多个代谢物来源于肠道微生物代谢，强调了饮食、肠道菌群与衰弱之间关键且常被低估的相互作用。
   现有证据支持健康膳食模式对衰弱的益处，但该领域仍有待完善。饮食与衰弱的关系是双向的：健康膳食模式可降低衰弱风险与进展，而衰弱状态本身常伴随饮食摄入变差、食欲减退与功能受限，进而负面影响食物选择与营养状态，形成营养行为与衰弱发展的复杂反馈循环。在此背景下，除膳食模式外还需考虑性别、体力活动与社会环境等其他影响因素，这些暴露均可纳入外暴露组（exposome）概念框架——即全生命周期环境暴露的总和，其在塑造衰老过程中的健康轨迹方面发挥关键作用。将外暴露组数据与代谢组学整合，有助于厘清饮食与衰弱的相互作用，而衰老特征则为研究营养如何调控分子衰老进程、促进或预防衰弱提供了有价值的生物学框架。
   本评价的优势在于研究方案已在PROSPERO注册，方法严谨透明，检索策略全面敏感，纳入标准明确，筛选、数据提取与质量评估均由双人独立完成，且团队成员涵盖循证营养、代谢组学与衰弱领域的专家。局限性在于仅5项研究符合纳入标准，尽管严格的纳排标准使研究方法与人群特征相对一致，但研究设计与分析方法的差异仍可能引入异质性并影响可比性。由于各研究考察的膳食暴露不同，无法进行结果比较分析。膳食质量评估方法的差异也可能影响结果。此外，代谢物测量技术与分析物集合的不统一，凸显了未来研究需要更标准化的方法。另一重要局限是用于研究纳入的严格年龄标准排除了许多针对40–45岁等更年轻人群的研究，而这些人群正是衰弱预防研究的重点，可能影响了本评价的覆盖面。
5. 5.
   结论
   本系统评价提示代谢组学有望构建特定膳食模式的代谢特征，从而介导膳食模式与衰弱的关联。这些代谢组学特征可作为代谢分型的有力工具，用于识别处于衰弱高风险的人群或亚组。该方法不仅可支撑面向个体的个性化营养建议与膳食干预以预防衰弱，也可在群体层面实施相关策略，尤其考虑到本评价揭示的性别差异，这对公共卫生与强化预防策略至关重要。综上，本评价识别的代谢物（尤其是马尿酸）可作为定义衰弱代谢特征的候选生物标志物的良好起点，但仍需更多研究验证这些发现，并在更广泛的代谢背景下评估其临床意义。