综述：受到威胁的上皮屏障：颗粒物与微塑料和纳米塑料（MNPs）的比较机制及其协同免疫毒性

《Journal of Hazardous Materials》：The Epithelial Barrier Under Siege: Comparative Mechanisms and Synergistic Immunotoxicity of Particulate Matter and Micro- and Nanoplastics (MNPs)

　　徐张 | 彭王 | 张云 | 王兆军 | 曹汉章 | 杨春平
中国江西省南昌市南昌大学江西医学院第二附属医院耳鼻喉头颈外科

**摘要**
全球过敏性疾病发病率的迅速上升表明，古老的人类免疫系统与快速演变的现代暴露环境之间存在严重不匹配。在各种环境压力因素中，大气颗粒物（PM）以及新兴的微塑料和纳米塑料（MNPs）是导致免疫失调的普遍且独特的驱动因素。尽管已有大量研究单独探讨了这些污染物的毒性，但关于它们对上皮完整性的影响以及在实际暴露情景下的综合效应，仍存在关键的知识空白。本文通过“上皮屏障假说”的视角，批判性地分析了这些颗粒物的作用机制，认为屏障功能障碍是过敏性疾病发生的初始事件。我们系统地阐述了这些污染物之间的机制差异：颗粒物主要通过芳烃受体（AhR）等特定化学受体引发氧化应激和炎症，而微塑料和纳米塑料则通过物理磨损、生物持久性和“特洛伊木马”效应带来独特威胁。此外，我们还探讨了这些颗粒物在呼吸系统、消化系统和皮肤界面上的特异性易感性。与以往文献不同的是，本文特别关注了现实世界中共同暴露情况下常被忽视的协同毒性效应。我们综合了最新证据，表明微塑料引起的物理屏障破坏显著降低了化学物质入侵和过敏原致敏的阈值。通过整合生物材料相互作用和免疫毒性研究，我们倡导将临床管理从症状控制转向上游屏障修复和精准的环境干预。

**引言**
过敏性疾病，包括支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和食物过敏等，是21世纪一个严峻且日益严重的公共卫生挑战[1][2]。近几十年来，这些疾病的全球发病率持续上升，现已影响到全球约30%至40%的人口[3][4]。流行病学模式迅速变化，从工业化国家扩展到发展中国家，这一变化速度远超基因库变化的解释范围[5]。科学界越来越认为，现代暴露环境中的显著变化，尤其是与工业化和城市化相关的污染物积累，是破坏免疫稳态并推动过敏性疾病增加的关键环境因素[6]。在各种环境暴露因素中，大气颗粒物（PM）和微塑料/纳米塑料（MPs/NPs）因其普遍存在和潜在的细胞毒性而成为环境健康研究的核心焦点[7][8]。传统上的细颗粒物（PM2.5）和超细颗粒物（PM1）主要通过氧化应激和促炎途径引起呼吸系统损伤[9]。同时，塑料产品的全球生产和降解导致新兴聚合物污染物的快速积累。与传统无机颗粒物不同，这些微塑料具有独特的物理异质性和化学持久性[10]。它们的较大表面积和疏水性使其能够吸附并浓缩环境中的污染物（如重金属和有机化合物），可能作为“特洛伊木马”在体内放大免疫毒性[11]。上皮屏障是这些颗粒物进入人体的主要途径——通过呼吸系统、消化系统和皮肤系统[12][13]。该屏障不仅起到物理屏障作用，还是由紧密连接、黏液层和共生微生物群组成的动态免疫界面[14][15]。最近提出的“上皮屏障假说”认为，环境因素对这一屏障的破坏是过敏性疾病发生的初始事件和核心病理基础[13]。屏障功能缺陷促进了环境过敏原和毒素的跨上皮渗透，进而激活关键警报信号通路（如TSLP、IL-33、IL-25），驱动特征性的Th2型炎症反应[16][17]。然而，现有文献主要集中在单一污染物的毒理学效应上[18]。最近的高影响力研究表明，人类经常暴露于包含颗粒物和微塑料的复杂混合物中，其毒性无法仅用单一污染物毒理学概念来解释[132,133]。此外，《自然医学》上的最新研究强调了理解微塑料暴露如何与上皮和免疫界面上的共污染物相互作用以驱动疾病发展的必要性[133]。尽管取得了这些进展，但目前仍缺乏将传统颗粒物和新兴微塑料置于同一分析框架内的系统比较研究[19][20]。特别是在它们对屏障的破坏机制、生物材料相互作用特性以及共同暴露下的协同毒性方面，仍存在重大知识空白[22]。

基于此，本文旨在全面探讨不同颗粒物引发过敏性疾病的复杂机制。我们重点关注不同大小和成分的颗粒物对呼吸系统、消化系统和皮肤屏障造成的差异性损伤。同时，我们分析了屏障功能障碍背景下物理损伤与化学渗漏之间的相互作用。通过整合暴露组学和分子免疫学的最新证据，本文试图阐明在“混合暴露”条件下颗粒物引起的上皮屏障功能障碍与过敏性疾病发生之间的免疫毒理学机制，为未来的环境干预提供理论基础，并提出潜在的治疗策略。

**部分摘录**
**颗粒物与过敏性疾病的理论基础**
要理解颗粒物引起的过敏反应的生物学基础，首先需要分析环境“攻击者”的物理化学异质性与宿主“防御界面”的结构脆弱性之间的相互作用[23][24]。

**上皮屏障破坏的分子机制**
一旦颗粒物突破物理屏障并与上皮细胞接触，就会引发复杂的分子相互作用。要全面理解这一过程，必须超越对细胞毒性的笼统描述，深入探讨不同性质的颗粒物如何利用不同的分子机制破坏屏障功能。虽然ROS的爆发性生成和氧化应激被认为是微塑料和纳米塑料引起细胞损伤的共同机制[23]，但它们对人类机体的有害影响受到目标器官独特解剖和生理特征的严格制约[75]。上皮屏障对颗粒物的敏感性及随后的特定免疫反应模式取决于不同的界面：呼吸道的空气-液体界面、消化道的复杂微生态环境以及皮肤层的结构[75]。

**从暴露组学视角看协同毒性和风险叠加**
在现实世界的暴露情景中，人类长期暴露于由无机颗粒物、聚合物微粒、化学污染物和生物过敏原组成的复杂环境中。以往的研究主要依赖于单一污染物模型，这种方法往往低估了共同暴露环境带来的健康风险[95]。为解决这一局限，必须剖析“毒性放大”的机制。

**当前证据与关键评估：连接颗粒物和微塑料**
尽管颗粒物和微塑料的毒理学框架已较为成熟，但对现有证据的全面评估显示研究成熟度存在显著差异[109]。

**诊断、治疗和预防策略**
随着我们对颗粒物引发过敏性疾病机制的理解加深，临床管理策略正从症状控制转向病因阻断和屏障修复[109]。

**不同机制的融合**
综合现有证据，我们发现颗粒物（PM）和微塑料（MPs）在物理化学性质上存在根本差异，但它们在病理效应上具有共同点[124]。颗粒物主要通过化学氧化和受体介导的机制发挥作用[125]，而微塑料则通过物理磨损、生物持久性和“特洛伊木马”效应起作用[126]。然而，这两种污染物最终都会破坏上皮屏障[124]。

**结论**
过敏性疾病发病率的上升反映了进化过程中的人类免疫系统与快速变化的现代暴露环境之间的不匹配。基于“上皮屏障假说”，本文综合证据表明，传统颗粒物和新兴微塑料通过不同的致病机制破坏上皮完整性。颗粒物主要通过化学途径造成损伤，而微塑料则通过物理磨损、生物持久性和“特洛伊木马”效应起作用[124]。这些污染物对生态系统和人类健康构成普遍且人为的威胁。它们不仅具有单独的毒性，共同暴露还会产生协同效应，放大免疫毒性并降低过敏原致敏阈值[124]。这些发现要求我们在风险评估方法上进行范式转变。

**资助**
本研究由中国国家自然科学基金（项目编号82160211）和江西省自然科学基金（项目编号20252BAC250088）资助。

**作者贡献声明**
王兆军：验证、软件、资源；曹汉章：软件、资源、调查；彭王：监督、资源、调查；张云：资源、方法学、调查；徐张：撰写初稿、可视化、验证、软件、项目管理、方法学、数据分析、概念化；杨春平：撰写修订、监督、资金获取。

**利益冲突声明**
作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

**致谢**
感谢杨春平和徐张对最终搜索策略的审查和建议。感谢LetPub（www.letpub.com）在本文撰写过程中提供的语言支持。

**作者贡献**
徐张和杨春平提出了研究的概念和设计；徐张和彭王负责数据收集与分析；徐张、张云、王兆军和曹汉章完成了文献检索；徐张撰写了主要文本。