盐酸甲基苯丙胺(Methamphetamine Hydrochloride, METH·HCl)透过人皮肤真皮渗透(Dermal Permeation)的评估

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Assessment of Dermal Permeation of Methamphetamine Hydrochloride in Human Skin

　　

住宅及职业环境中甲基苯丙胺(Methamphetamine, METH)的环境污染引发公众关注，特别是潜在的经皮暴露风险。本研究评估了METH经人皮肤的透皮渗透(Dermal Permeation)并评估相关风险。研究人员使用Franz扩散池系统(Franz diffusion cell system)，在24小时暴露后METH进入接收液室，测得累积经皮渗透率(Dermal Permeation, DP)较低，为1.3±1.0%，存在显著的供体间差异(供体1：1.9±0.3% vs 供体2：0.90±0.85%，均取自人腹部皮肤)。其渗透率显著低于全氟烷基物质(Perfluoroalkyl Substances, PFAS)如全氟丁烷磺酰胺(Perfluorobutanesulfonamide, FBSA, 4.8%)，与全氟戊酸(Perfluoropentanoic Acid, PFPeA, 1.1%)相当。METH在皮肤内向苯丙胺(Amphetamine)的生物转化有限，接收液室中苯丙胺浓度均低于检出限(Limit of Detection, LOD)。机理分析表明，尽管分子量决定化合物基础扩散率，METH的高pKa(9.87)强烈影响其有限的皮肤渗透性。采用真实粉尘浓度进行风险评估，估算经皮日摄入量为可忽略的1.2 μg/天，远低于吸入暴露及健康基准阈值。然而，皮肤持续低水平吸收可能贡献于慢性暴露，强调污染环境中需采取缓解策略。

论文解读：《Assessment of Dermal Permeation of Methamphetamine Hydrochloride in Human Skin》

【研究背景与意义】

甲基苯丙胺(Methamphetamine, METH)作为中枢神经兴奋剂，其滥用及在制毒实验室、住宅等室内环境中的残留已构成全球公共卫生问题。METH残留可持久附着于墙体、家具及室内尘埃中，非使用者（儿童、急救人员等）存在经吸入、食入及皮肤接触产生二次暴露的风险。既往关于METH的药代动力学与毒性研究多聚焦于注射、吸入及口服途径，而经完整人皮肤的透皮渗透(Dermal Permeation)研究十分匮乏。现有风险评估常依赖动物模型外推或计算机(in silico)预测，而啮齿类动物皮肤比人皮肤薄且通透性强，可能高估人体吸收率。皮肤角质层(Stratum Corneum, SC)是抵御外源化学物质的重要物理屏障，METH分子量149.2 Da、log K_ow为2.07，虽具一定脂溶性，但其高pKa(9.87)使其在生理皮肤pH(5.5–6.5)下主要以阳离子形式存在，可能限制透皮吸收。明确METH经人皮肤的真实渗透水平对制定受污染场所净化标准及职业健康防护具有重要意义。该研究发表于《Journal of Hazardous Materials Advances》。

【主要技术方法】

研究人员获取三名女性供体（25–60岁）腹部整形术后的人离体全厚皮肤(Ex vivo human abdominal skin)，剔除皮下脂肪，-80℃保存，解冻后经经皮水分丢失(Transepidermal Water Loss, TEWL)检测确认屏障完整(TEWL ≤10 g/m²/h)。采用垂直式静态Franz扩散池(有效扩散面积1.33 cm²，受体室体积约3 mL，0.9%生理盐水为受体液)，供体室加入20 μg METH·HCl溶于200 μL生理盐水(pH≈6.6)，模拟离子化暴露条件，37℃水浴孵育24 h。设空白对照。接收液中METH及潜在代谢物苯丙胺(Amphetamine)采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS, Shimadzu Nexera + AB Sciex 6500⁺QTRAP)定量分析。经皮渗透率(Dermal Permeation, DP %) = (C_R× V_R/ m_D) × 100%。估算日摄入量(Estimated Daily Intake via Dermal route, EDI_der)基于文献报道室内粉尘METH浓度(97 μg/g)、皮肤日粘附粉尘负荷(0.096 mg/day/cm²)及成人体表暴露面积(10,000 cm²)计算。

【研究结果】

3.1. 不同扩散室中甲基苯丙胺与苯丙胺的浓度

供体室残留METH浓度较稳定(77,000–86,000 ng/mL)，接收室可检出METH(范围

3.2. 甲基苯丙胺渗透率

24小时累积经皮渗透率(DP)平均为1.3±1.0%，供体间差异明显（供体1：1.9±0.3%；供体2：0.90±0.85%；供体3：1.1±1.5%）。单位面积渗透量0.20±0.15 μg/cm²，渗透系数(Permeability Coefficient, K_p)均值0.88×10^-5cm/s。METH在接收室未检出苯丙胺，表明皮肤主要作为被动物理屏障，几乎不发生细胞色素P450介导的I相代谢（脱烷基化）。本实验为无限剂量(Infinite Dose)条件，与实际环境粉尘载量（约低数个数量级）相比偏保守。METH透皮性低于全氟丁烷磺酰胺(FBSA)，与全氟戊酸(PFPeA)相当。高pKa致其在皮肤表面pH下>99.9%呈阳离子形式，电离态难以穿越富含脂质的角质层，这是低渗透率的主因；文献报道酸性条件下促进游离碱(Free Base)形成从而增高透皮率，与本实验生理pH下水溶液离子化条件不同，更符合真实环境残留暴露情形。

3.3. 对经皮暴露风险的启示

基于室内粉尘METH浓度97 μg/g计算，成人经皮估算日摄入量EDI_der为1.2 μg/天（幼儿0.31 μg/天），较制毒实验室操作期间吸入暴露(约1400 μg/天)低2–3个数量级，亦远低于健康参考剂量(Reference Dose, RfD)。按成人60 kg体重折算约15 ng/kg/天，低于动物实验中可致多巴胺能损伤的低剂量(0.1 mg/kg/天)。虽单次经皮暴露风险可忽略，但污染场所中皮肤与含METH粉尘/表面持续接触可致长期低水平吸收，仍需关注并制定去污与防控指引。

3.4. 局限性与未来方向

局限性包括供体数少(n=3)、仅使用腹部皮肤及单一剂型(METH·HCl水溶液)、未考察游离碱或其他解剖部位(手掌/足底)差异。未来应扩大供体多样性、纳入多解剖部位皮肤、控制环境温湿度与不同施药负荷，并可采用质谱成像(Mass Spectrometry Imaging, MSI)可视化化合物在皮肤各层分布及代谢。

【讨论与结论总结】

研究人员指出，盐酸甲基苯丙胺经完整人腹部皮肤的24小时经皮渗透率低(平均1.3%施加剂量)，皮肤对METH全身吸收具良好屏障功能；接收室未检出代谢物苯丙胺，提示皮肤内代谢转化可忽略。尽管存在个体间变异，经皮吸收在制毒实验室等高浓度吸入场景下远次要，但在受污染居住环境中属持续存在的低水平暴露途径。研究为甲基苯丙胺污染环境的人群暴露风险评估提供了基于人离体皮肤的实测参数，支持后续制定科学去污标准与公共卫生指南。

研究结论原文翻译：本研究利用Franz扩散池系统评估了甲基苯丙胺(Methamphetamine)经人皮肤的经皮渗透(Percutaneous Permeation)。在所用无限剂量条件下，施加盐酸甲基苯丙胺浓度为15,000 ng/cm²，稳态通量(Steady-state Flux)为0.12 ng/cm²/天。24小时内平均有1.3%的施加剂量(0.20±0.15 μg/cm²)穿透皮肤。该数值仅适用于所测特定剂量，并非表征METH吸收普适性的稳健参数。结果表明皮肤能有效屏障METH的系统性摄取。重要的是，METH常见代谢物苯丙胺(Amphetamine)未在接收室检出，说明皮肤内发生的代谢转化有限。尽管各供体间渗透率存在变异，但在制毒实验室等高浓度场景中，经皮吸收作为二次暴露途径，其重要性较吸入暴露低数个数量级。