综述：接受嵌合抗原受体T细胞疗法的患者口腔表现与牙科管理：一项回顾性观察研究

《Supportive Care in Cancer》：Oral manifestations and dental management in patients undergoing CAR-T cell therapy: a retrospective observational study

　　

嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell，CAR-T）疗法已成为复发难治性血液系统恶性肿瘤的高效治疗手段。尽管该疗法具有显著临床获益，但其伴随的独特毒性谱亦不容忽视，主要包括细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell–Associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS）及长期免疫抑制状态。目前，该类人群的口腔并发症仍缺乏充分报道。本研究为一项回顾性病例系列研究，旨在描述某三级转诊中心接受CAR-T疗法患者的口腔表现及牙科管理策略。研究人员回顾性分析了2024年至2025年间接受CAR-T治疗的10例患者的医疗及牙科病历资料，对人口统计学数据、基础血液系统诊断、CAR-T相关毒性反应及口腔检查结果进行了描述性分析。观察到的主要口腔表现为口干症（xerostomia）、机会性感染、牙痛及味觉障碍（dysgeusia）。口腔护理重点集中于症状控制、继发感染预防，以及在重度免疫抑制期提供支持性口腔管理。研究结果表明，早期牙科介入可能有助于优化支持治疗策略，尤其在中性粒细胞减少患者中，对于机会性感染及牙源性感染灶的识别与管理具有重要意义。标准化的口腔评估方案与预防性牙科措施，有望为该人群的临床支持管理与症状监测提供有力支撑。

引言

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是近年来针对复发难治性血液系统恶性肿瘤（包括B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病及多发性骨髓瘤）发展出的创新治疗手段。该疗法属于细胞免疫治疗范畴，通过体外基因修饰T淋巴细胞，使其表达可特异性识别肿瘤表面抗原的嵌合抗原受体，进而无需主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex，MHC）参与即可激活并杀伤肿瘤细胞。目前临床应用以自体CAR-T产品为主，虽已有研究探索供者来源（同种异体）CAR-T细胞，但尚未成为主流。在回输基因修饰T细胞前，患者需接受清淋化疗，常用方案为环磷酰胺联合氟达拉滨。清淋化疗一方面可促进回输CAR-T细胞的扩增与持久存续，另一方面可降低宿主免疫排斥风险。现有获批CAR-T疗法在不同血液系统恶性肿瘤中均展现出优异疗效：B细胞淋巴瘤与慢性淋巴细胞白血病患者总体缓解率为44%~91%，完全缓解率为28%~68%；B细胞急性淋巴细胞白血病患者完全缓解率达62%~86%；多发性骨髓瘤患者总体缓解率为73%~100%，完全缓解率为33%~83%。然而，CAR-T疗法伴随显著治疗相关毒性，以细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）最为常见。CRS由CAR-T细胞过度激活及巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞共同参与引发全身炎症反应，临床表现包括发热、肌痛、低血压，适度CRS可能与疗效增强相关，但若管理不当可导致血流动力学不稳定甚至多器官衰竭。ICANS临床可表现为头痛、意识模糊、注意力缺陷、癫痫发作及一过性昏迷，约67%白血病患者与62%淋巴瘤患者会出现不同程度ICANS。与造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT）后常发生口腔黏膜炎不同，CAR-T疗法因清淋强度较低且无直接黏膜损伤机制，口腔黏膜炎发生率与严重程度均显著降低，但治疗过程中出现的体重下降、味觉障碍与口干症可影响经口进食，进而对预后与总生存产生不利影响。当前，关于CAR-T疗法潜在口腔不良反应及治疗期间口腔护理规范的研究仍十分匮乏，本研究聚焦于10例接受CAR-T治疗患者的口腔表现与支持性口腔护理措施，填补该领域证据空白。

材料与方法

本研究为单中心回顾性病例系列研究，纳入2024年1月至2025年7月于巴西某三级医院接受CAR-T治疗的10例住院患者，牙科团队自患者入院前启动随访，覆盖清淋化疗阶段直至出院。入组患者基础疾病分布为：3例多发性骨髓瘤纳入CARTITUDE研究方案，1例慢性淋巴细胞白血病、3例B细胞急性淋巴细胞白血病、1例弥漫大B细胞淋巴瘤纳入CARTHIAE研究方案，2例弥漫大B细胞淋巴瘤接受Yescarta方案治疗。所有患者在CAR-T治疗启动前均接受全面牙科评估，排查急性感染源及其他口腔异常。治疗期间患者均接受标准化口腔护理指导：每日3次使用软毛牙刷行口腔卫生清洁，配合含酶漱口水含漱；出现口干症患者处方人工唾液，所有口腔护理措施均由牙科团队在随访中强化落实。研究人员从医院电子病历系统中回顾性提取临床与实验室数据，包括年龄、血液系统诊断、清淋方案、合并症、每日全血细胞计数、饮食耐受情况、腹泻发生情况、CRS与ICANS的发生及严重程度。此外，牙科团队每周开展2次专科随访，通过二元（是/否）问卷评估患者口干症与味觉改变情况，并行临床口腔检查，排查黏膜炎与机会性感染。本研究经医院机构研究伦理委员会批准（CAAE：94925125.9.0000.0071），遵循《赫尔辛基宣言》伦理原则，因属回顾性观察研究且未超出标准临床护理范围，伦理委员会豁免知情同意要求。

结果

患者特征

10例患者基础疾病为弥漫大B细胞淋巴瘤（n=3）、多发性骨髓瘤（n=3）、B细胞急性淋巴细胞白血病（n=3）、慢性淋巴细胞白血病（n=1）；年龄23~80岁，男性8例，女性2例。所有患者均采用环磷酰胺联合氟达拉滨清淋方案，CAR-T细胞回输前休息2天，药物剂量根据个体合并症调整。合并症包括甲状腺功能减退（n=3）、血脂异常（n=2）、高血压（n=2）、糖尿病（n=2）、深静脉血栓形成（n=1）、心房颤动（n=1）、高尿酸血症（n=1）、乙型肝炎（n=1）、痛风（n=1），4例患者无合并症。截至数据分析时，9例患者仍在随访：8例无疾病复发证据，1例复发；1例患者于CAR-T治疗后7个月因肺部感染继发脓毒症死亡。

不良事件

队列中20%患者出现腹泻等胃肠道症状。CRS发生率为90%，其中1级占70%、2级占10%、3级占10%，主要表现为发热与低血压，仅1例患者全程无症状。ICANS发生率为40%，2例为2级（表现为意识混乱与失语），2例为4级（表现为癫痫与昏迷，需入住重症监护室）。治疗期间白细胞减少、中性粒细胞减少与血小板减少频繁发生，凸显全程口腔监测的必要性。

口腔不良事件

共完成69次牙科随访，每次均包含口腔检查与治疗相关口腔症状筛查。无口腔黏膜炎病例，仅1例患者出现治疗期口腔疼痛，为磨牙症导致的弥漫性牙齿不适，经镇痛药物治疗后次日未再复发。机会性感染仅见1例中性粒细胞减少期发生的口腔伪膜型念珠菌病（发生于D⁺⁸），局部使用制霉菌素后治愈。口干症发生率为50%（5/10），为CAR-T治疗期间的短暂症状，发生于D⁺⁶至D⁺²⁷，出院后完全缓解；40%（4/10）患者全程无口干症，10%（1/10）患者存在治疗前已出现的口干症（归因于既往治疗），CAR-T治疗后无变化；住院期间所有患者均处方木糖醇漱口水以预防与管理口干症，促进唾液分泌并缓解症状。味觉障碍方面，80%患者无味觉改变，10%患者于CAR-T治疗启动后D⁺⁶至D⁺¹³出现味觉障碍，10%患者治疗前已存在味觉障碍（可能与既往治疗相关），相关症状由牙科团队联合营养科等多学科团队共同管理。饮食摄入数据显示个体差异显著：3例为普通饮食伴食欲减退，3例维持标准普通饮食，3例普通饮食伴恶心，1例因经口摄入不足需留置鼻肠管行肠内营养支持，提示需结合胃肠道症状与口腔功能状态开展个体化营养监测。

讨论

CAR-T疗法前的清淋方案（环磷酰胺联合氟达拉滨）可引发口干症、味觉障碍等口腔不良反应，降低患者生活质量与治疗依从性。环磷酰胺作为烷化剂，可直接损伤味乳头，诱导炎症并减少味觉感觉细胞更新，导致味觉障碍；化疗还可引起唾液质与量的双重改变，增加唾液黏度并降低流速，既往研究证实化疗药物可导致小唾液腺导管扩张与腺泡细胞变性，唾液减少不仅引起不适，还会削弱口腔黏膜润滑与保护功能，升高感染、龋病与进食困难风险。口干症与味觉障碍常相互关联，二者共同作用可导致饮食摄入减少、营养不良及整体健康状态恶化，临床研究提示化疗期间出现口干症的患者更易报告味觉改变。牙科团队的介入对肿瘤患者多学科管理至关重要，尤其在CAR-T治疗相关口腔并发症管理中，涵盖治疗期持续监测与治疗后随访。治疗前充分的口腔准备是降低重度免疫抑制与血细胞减少期感染与炎症并发症风险的核心环节：活动期口腔感染灶（如深龋、牙周炎、根尖周病变）可作为机会性微生物入侵通道，增加严重全身不良事件风险，因此清淋方案启动前需完成全面牙科评估，清除潜在感染源，开展口腔卫生指导与洁治，修复性治疗、拔牙及义齿调整需在术前完成并保证充足愈合时间，以维持治疗期口腔稳态并降低感染风险。此外，CAR-T治疗全程由口腔医护团队按计划随访，有助于早期发现口腔改变并及时干预，高频评估可阻断轻症进展为重症，区分CAR-T相关毒性与机会性感染，通过含酶漱口水、人工唾液、局部抗真菌治疗及光生物调节疗法（必要时）管理口干症与机会性损害，早期干预可改善治疗依从性、营养摄入与生活质量。尽管现有证据明确口腔评估与干预可提升肿瘤患者生活质量，但不足50%患者在化疗前获得此类照护。本研究中规律牙科监测实现了中性粒细胞减少期机会性感染与口腔症状的早诊早治，避免了严重口腔并发症进展。鉴于目前CAR-T疗法口腔不良反应相关报道有限，本研究为该新兴治疗手段提供了重要临床证据，治疗全程口腔表现的系统性记录也为实时治疗决策与多学科协作提供了依据。本研究局限性在于回顾性设计、样本量较小、未采用口干症与味觉障碍的验证性患者报告结局量表，且基础血液疾病与CAR-T方案存在异质性，限制了症状严重程度的纵向量化分析能力。

结论

本回顾性病例系列研究首次系统描述了CAR-T细胞治疗相关的口腔不良事件特征：虽无口腔黏膜炎发生，但口干症与味觉障碍发生率较高，可显著影响经口进食与营养状态；治疗前全面牙科评估对预防中性粒细胞减少期潜伏口腔感染加重具有不可替代的作用。研究结果明确了将牙科专业人员纳入CAR-T治疗多学科团队的重要价值。作为首批聚焦该新兴疗法口腔影响的临床研究，未来仍需更大样本研究完善证据体系，推动针对CAR-T患者的标准化口腔护理方案建立。