JOSD1介导的SUFU稳定作用可抑制胰腺癌的进展

《Cell Death & Disease》：JOSD1-mediated stabilization of SUFU controls pancreatic cancer progression

　　

摘要

刺猬（Hh）信号通路在胚胎发育中起着至关重要的作用，其异常激活与胰腺癌的进展密切相关。然而，作为Hh通路关键负调控因子的SUFU在胰腺癌中的功能尚未得到充分研究。在本研究中，我们发现敲低SUFU能够显著抑制胰腺癌细胞的生长、迁移和增殖，并诱导细胞凋亡。我们发现JOSD1与SUFU之间存在直接相互作用，JOSD1通过抑制SUFU的泛素化及蛋白酶体降解来稳定SUFU蛋白。公共数据库分析显示，胰腺癌组织中JOSD1和SUFU的表达呈正相关；临床样本的免疫荧光染色进一步证实，JOSD1和SUFU在胰腺癌组织中的表达水平高于正常胰腺组织。值得注意的是，SUFU通过一种非经典的、独立于Hh信号通路的机制来调控胰腺癌细胞的生物学行为。无论是JOSD1还是SUFU的缺失都会下调与增殖相关的基因并上调与凋亡相关的基因，从而抑制胰腺癌细胞的生长并促进细胞凋亡，而这些效应可通过恢复SUFU的表达得到逆转。一致地，沉默JOSD1或SUFU可显著抑制肿瘤生长并降低体内Ki67的表达水平；而在JOSD1缺失的肿瘤中重新表达SUFU则能恢复肿瘤的生长和增殖。综上所述，这些发现突显了JOSD1介导的SUFU稳定作用在胰腺癌中的功能性重要性，并为针对这一通路的治疗策略提供了潜在的思路。