Zfand5 通过将 TRIF 导向蛋白酶体进行降解，从而终止 TLR3/4 信号通路和细胞凋亡（necroptosis）过程

《Cell Death & Disease》：Zfand5 terminates TLR3/4 signaling and necroptosis by targeting TRIF to the proteasome for degradation

　　

摘要

Toll样受体（TLRs）在宿主防御和组织修复中起着核心作用，然而TLR信号通路的失调会引发炎症和自身免疫性疾病。尽管核心TLR通路已被明确，但终止受体信号传导并恢复免疫稳态的机制仍不完全清楚。在这里，我们发现锌指蛋白Zfand5（一种已知的蛋白酶体转运因子）是TLR3和TLR4介导的炎症反应的选择性负调节因子。Zfand5缺陷的小鼠在TLR3/4刺激后表现出更严重的败血症和更高的细胞因子产生。从机制上看，Zfand5通过将多泛素化的TRIF与蛋白酶体连接起来，促进含有TIR结构域的适配蛋白TRIF的蛋白酶体降解，从而终止下游的促炎反应和I型干扰素信号传导。Zfand5的缺失还会增强TLR3/4激活时的TRIF依赖性坏死性凋亡，进一步加剧炎症。这些发现揭示了Zfand5在调节TRIF的周转和维持先天免疫反应中的关键作用，这一作用此前尚未被认识。