导致疾病的MFN2突变体通过不同的DRP1调控异常，损害了线粒体的分裂动态

《Cell Death & Disease》：Disease-causing MFN2 mutants impair mitochondrial fission dynamics by distinct DRP1 dysregulation

　　

摘要

线粒体会发生融合和分裂。虽然DRP1调控线粒体的分裂过程，但融合过程则由OPA1、MFN1和MFN2共同控制。这些过程之间的平衡以及相关机制之间的相互作用仍不明确。MFN2基因突变会导致Charcot-Marie-Tooth疾病2A型（CMT2A），影响线粒体的融合和形态。然而，MFN2在线粒体分裂中的作用尚不清楚。我们利用CMT2A患者（携带L248H和M376V MFN2突变的皮肤成纤维细胞）以及表达这些突变体的野生型小鼠胚胎成纤维细胞，研究了MFN2突变对线粒体动态的影响。通过活细胞共聚焦显微镜观察线粒体的形态和动态变化，并检测了融合/分裂相关蛋白的水平、氧气消耗率（OCR）、细胞外酸化率（ECAR）以及氧化磷酸化复合体的亚基组成。结果表明，MFN2突变会损害线粒体的融合能力，并对线粒体的分裂过程和细胞代谢产生显著影响：表达L248H突变的细胞表现出线粒体过度延长、分裂能力下降以及OCR升高；而表达M376V突变的细胞则出现线粒体碎片化、分裂增强以及ECAR升高。这些现象与Drp1蛋白的磷酸化程度差异有关。我们的研究结果表明，MFN2突变会以不同的方式影响线粒体的分裂和代谢过程，这提示在制定旨在调节线粒体动态的疗法时需要充分考虑这些因素。