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慢性结节性痒疹（CPN）是一种高度负担的慢性炎症性皮肤病，其特征是剧烈瘙痒的丘疹结节性病变，可能持续数年。其病理生理学反映了神经-免疫-纤维化轴，其中2型细胞因子（IL-4/IL-13/IL-31）、神经肽和促纤维化信号相互作用，维持痒-抓循环和真皮纤维化。C
慢性结节性痒疹（CPN）是一种高度负担的慢性炎症性皮肤病，其特征是剧烈瘙痒的丘疹结节性病变，可能持续数年。其病理生理学反映了神经-免疫-纤维化轴，其中2型细胞因子（IL-4/IL-13/IL-31）、神经肽和促纤维化信号相互作用，维持痒-抓循环和真皮纤维化。CPN主要影响老年女性，常伴有皮肤病、神经精神和心脏代谢合并症。定义、命名和管理仍是争论领域，欧洲和美国共识文件之间存在相关差异。治疗领域随着度普利尤单抗（dupilumab）和奈莫利珠单抗（nemolizumab）的引入而扩展，这是目前仅有得到III期证据支持的药物，而JAK抑制剂（JAK inhibitors）仍是有前景但处于研究阶段的选择，需要谨慎的安全性背景化。本叙述性综述综合了从定义和流行病学到病因发病机制和不断发展的治疗方面的当前知识，同时强调了诊断和管理中持续存在的未满足需求。
以下是对论文主体部分的学术性总结：
**引言**
慢性结节性痒疹（CPN）是一种慢性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒的丘疹结节性病变为特征，可能持续数年或数十年。患者不仅经历难治性瘙痒，还有疼痛、刺痛、灼烧和麻刺感，这促进反复搔抓、瘢痕形成和巨大的疾病负担。中重度疾病可损害生活质量，程度与其他慢性疾病（如高血压或关节炎）相当。这种负担因频繁的合并症（包括特应性皮炎、糖尿病、慢性肾病和精神疾病）而进一步加剧。尽管相关疾病多样，但所有CPN病例共享一种共同的病理生理机制，即“痒-抓循环”，其中无法控制的瘙痒导致持续搔抓并随后发展为结节性皮肤病变。最近的研究强调了神经-免疫-纤维化轴的作用，其中2型细胞因子（IL-4/IL-13/IL-31）、神经肽和促纤维化通路驱动痒-抓循环、表皮棘层肥厚和纤维化。目前尚无普遍接受的CPN定义或标准化的临床管理指南。现有专家共识文件提出了主要基于经验的治疗策略，对治疗顺序、组合、最佳持续时间或特殊人群管理的指导有限。最近的进展，特别是度普利尤单抗（dupilumab）和奈莫利珠单抗（nemolizumab）的获批——唯一有III期证据支持的药物——以及新兴的JAK抑制剂（JAK inhibitors），正在重塑治疗格局。
**方法**
研究人员在MEDLINE (PubMed)、Embase和Cochrane图书馆进行了针对性的文献检索，时间范围为2015年1月至2025年9月。检索策略结合了MeSH/Emtree术语和与CPN/PN、流行病学、病理生理学（包括IL-4、IL-13、IL-31、神经免疫通路和纤维化）、诊断、患者报告结局和治疗（度普利尤单抗、奈莫利珠单抗、JAK抑制剂）相关的自由文本关键词。检索词还涵盖新兴生物制剂及其靶点（如维沙瑞利单抗（vixarelimab）/OSMRβ
、巴佐沃利单抗（barzolvolimab）/CDX-0159/KIT
、罗卡替利单抗（rocatinlimab）/OX40
、司普奇拜单抗（stapokibart）/CM310/IL-4Rα
、SHR-1819/IL-4Rα
），以及类别术语（如制瘤素-M（oncostatin-M/OSM）、IL-4受体、OX40拮抗剂、KIT抑制剂）。研究人员纳入了涉及CPN定义或分类、流行病学、合并症、病理生理学、诊断、结局指标或治疗的人类研究（英文或西班牙文）。优先考虑了临床实践指南、系统综述或荟萃分析、随机和前瞻性干预研究、大规模观察性队列以及选定的开创性机制研究。排除了以其他慢性瘙痒性疾病为中心且无可提取CPN数据的报告、与研究目标无关的非原始文献以及孤立的病例报告（除非它们说明了一种缺乏更高级别证据的新兴疗法）。对关键综述和指南的参考文献列表进行了手动检索以识别额外记录。最终叙述性综合纳入了127篇参考文献。由于本综述是叙述性综述而非系统综述，因此没有PRISMA样式的筛选流程图、正式偏倚风险评估以及所有筛选引文的预先记录层次分母；现在明确声明此限制以避免夸大方法严谨性。然而，研究人员描述了检索过程以增强透明度，并遵循叙述性综述文章评估量表（SANRA）的原则。
**慢性结节性痒疹的相关方面**
**定义**
尽管皮肤科医生通常对CPN的临床理解清晰，但其命名历史上一直是混淆的来源。在美国，术语“结节性痒疹（prurigo nodularis, PN）”被优先使用，并用于涵盖所有慢性痒疹变异型，因为它被认为具有足够描述性。相比之下，在欧洲，“慢性痒疹（chronic prurigo）”被用作总括术语，而“慢性结节性痒疹（CPN）”被指定为其结节亚型。慢性痒疹因此作为一个广泛类别，包括同一疾病的多种临床形态，如丘疹型、结节型、斑块型或脐凹型。
**流行病学**
CPN的发病率和患病率数据仍然稀少且异质性大，部分原因是该疾病认识不足，且不同数据集间的病例确定方法不同。欧洲和美国的报告患病率范围为每10万人口9至210例。在大型欧洲和美国横断面研究中，老年人占主导，平均年龄分别为64岁和56岁。未显示一致性别关联，某些队列中女性患病率与一般人群相似或仅略高。英国流行病学数据显示，CPN患病率从2007年的每万居民2.49例增加到2019年的8.8例。这些发现与其他报告存在差异，可能源于研究方法不同。
**病因发病机制**
大多数报告中CPN的病因仍不清楚。该疾病常与皮肤病、全身性、神经系统或精神疾病相关，但也可能无明确基础疾病。研究人员根据病因因素和合并症将CPN分为四组：(1) 皮肤病相关性CPN，最常见与特应性皮炎相关；(2) 全身性/代谢性疾病相关性CPN，包括糖尿病、慢性肾病、血液和肝胆疾病以及药物诱发性瘙痒；(3) 精神疾病相关性CPN，与强迫症、冲动控制障碍或焦虑抑郁障碍相关；(4) 特发性CPN，定义为无相关疾病的CPN，比例极小。这些不同的合并症谱系导致了显著的临床异质性。尽管存在差异，但患者共享一个共同的病理生理机制：痒-抓循环，由免疫、环境和疾病相关因素的复杂相互作用维持。CPN现在被认为是一种由免疫失调、神经元致敏和显著的促纤维化反应驱动的多因素疾病，这区别于大多数其他慢性瘙痒性疾病。
**神经-免疫-纤维化轴**
维持痒-抓循环的神经-免疫-纤维化轴涉及免疫失调和神经失调。在免疫失调方面，当上皮受损（由于搔抓或促炎细胞因子和瘙痒介质）时，角质形成细胞释放诱导瘙痒的介质（胸腺基质淋巴生成素、IL-33、组织蛋白酶S、激肽释放酶），激活感觉神经元。来自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、2型固有淋巴细胞、Th2细胞和肥大细胞的额外瘙痒性和2型细胞因子（IL-4、IL-13、IL-31、组胺、类胰蛋白酶）进一步刺激这些神经元。2型炎症是CPN的核心，IL-4、IL-13和IL-31通过其受体直接激活感觉神经元。在神经失调方面，CPN以皮肤神经的结构和功能改变为特征。表皮内神经纤维密度降低，但病变消退后恢复正常；真皮中则观察到神经元增生。感觉神经元的慢性激活诱发了神经源性炎症和外周致敏。激活的神经元释放神经肽（降钙素基因相关肽、P物质、血管活性肠肽）刺激免疫细胞产生IL-4、IL-13等介质，进一步激活神经元，形成自我加强的循环。在纤维化反应方面，皮肤纤维化是CPN的一个标志性组织病理学特征，源于反复组织损伤。2型细胞因子是主要的纤维化驱动因素：IL-4和IL-13在失调时变得致病，激活促纤维化通路，诱导成纤维细胞过度增殖和细胞外基质沉积。CPN还以角化过度表皮、不规则表皮增生、局灶性角化不全、乳头状真皮纤维化和炎症浸润为特征。
**合并症**
一项系统综述将CPN相关疾病分组为：(1) 可能导致或共存于CPN的瘙痒性疾病；(2) 炎症性疾病；(3) 年龄相关疾病。多项研究显示，许多疾病在CPN中更为普遍，特别是特应性皮炎、哮喘、糖尿病、高脂蛋白血症、心力衰竭、高血压、慢性阻塞性肺疾病和慢性肾病。高达50%的CPN患者有特应性疾病史。全身合并症中，慢性肾病尤为重要。其他全身关联包括感染性、内分泌性、心血管性和肿瘤性疾病（如淋巴瘤）。代谢合并症中最常见的是2型糖尿病（约35%）和慢性肝病（约16%）。精神合并症也很常见，尤其是焦虑（45.6%）和抑郁（16.4%）。睡眠障碍常见，并与C反应蛋白水平升高相关。患者聚类分析识别出：第1类：特应性；第2类：神经精神性；第3类：高合并症负担；第4类：慢性心肺疾病。在一项多中心研究中，瘙痒强度与高血压显著相关，而生活质量在合并抑郁的患者中显著更差。
**对患者的影响**
CPN患者经历多维度的负担，影响身心健康。除了剧烈瘙痒和丘疹结节性病变（伴抓痕和瘢痕形成），他们经常报告疼痛和躯体感觉症状（如刺痛、灼烧、麻刺感）。CPN患者的瘙痒是慢性瘙痒中最严重的之一，强度达7/10。超过53%报告皮肤疼痛，超过54%报告灼烧、刺痛或麻刺感。结节可能随时间消退，但常留下瘢痕和色素沉着异常，尤其是治疗不充分时，增加了精神情感困扰。这种负担导致生活质量显著受损，与其他瘙痒性皮肤病和全身性疾病（如高血压、中风、冠心病、关节炎）相当。情绪健康也受影响，常见焦虑、抑郁、愤怒、厌恶、羞耻和无助感，抗抑郁药和抗焦虑药使用增加。CPN患者发生行为障碍、饮食障碍、注意缺陷/多动障碍、物质滥用、精神分裂症和自伤行为几率高于特应性皮炎患者。总体负担因合并症而进一步加剧，更高的查尔森合并症指数（CCI）与更多的专科医疗服务使用相关。
**慢性结节性痒疹的诊断与评估**
CPN包括多种病变类型，丘疹结节性病变最常见。不同痒疹病变可能共存。病变数量从几个到数百个不等，通常双侧对称分布于四肢伸侧。可能观察到“蝴蝶征”，即搔抓不可及的区域（典型为中背部）不受累。溃疡也可能发生。欧洲和美国的诊断文件临床诊断CPN使用三个主要体征或症状：两者都要求慢性瘙痒至少持续6周；欧洲指南还强调多发性局限性或全身性瘙痒性病变以及反复搔抓的历史或体征；美国共识则强调结节性病变加上反复搔抓、捏或摩擦。术语也不同：欧洲使用“慢性结节性痒疹”，美国使用“结节性痒疹”。鉴别诊断仍然重要。指南推荐包括实验室检查和皮肤活检在内的补充诊断检查。2024年，西班牙皮肤科医生提出了符合欧洲标准的诊断流程，接受所有病变类型（不仅是结节），并使用病史和检查指导鉴别诊断和病因分类，最终诊断分为四类：皮肤病相关性CPN、全身性/代谢性疾病相关性CPN、精神疾病相关性CPN或特发性CPN。
**疾病评估与控制工具**
CPN严重程度和疾病控制可通过多种工具和评分系统评估，共同捕捉病变活动、瘙痒强度、生活质量、睡眠和患者感知的控制。最广泛使用的临床医生报告指标之一是结节性痒疹研究者整体评估（IGA-PN）。其他工具如痒疹活动度评分（PAS）提供更细化的信息，但常规实践中不太实用。IGA-PN因其简便性而受欢迎，它基于活动性病变数量使用5分制评估疾病活动度（IGA-PN-A）和阶段（IGA-PN-S）。生活质量评估至关重要，最常用的工具是皮肤病生活质量指数（DLQI）。医院焦虑抑郁量表（HADS）也很有用。目前仅有DLQI在CPN中经过正式验证。最新工具之一是痒疹控制测试（PCT），从患者角度评估疾病控制。ItchyQoL是瘙痒特异性生活质量问卷。在睡眠测量中，睡眠数字评定量表（睡眠NRS）因简便性而广泛使用。
**慢性结节性痒疹的治疗**
CPN治疗的主要目标是快速减少瘙痒、中断痒-抓循环、愈合病变和恢复皮肤完整性。现代共识文件和达标治疗建议将有意义反应定义为皮肤清晰或几乎清晰（IGA-PN 0/1）以及瘙痒强度临床相关降低（通常为WI-NRS或PP-NRS至少降低4分）。治疗评估还应包括生活质量、睡眠和患者感知控制，管理应包含对相关疾病、精神负担和潜在诱因的评估。治疗证据可分为三个层级：高质量证据目前限于度普利尤单抗（PRIME/PRIME2）和奈莫利珠单抗（OLYMPIA1/OLYMPIA2）的III期试验；中级证据来自JAK抑制剂等药物的II期试验；大多数传统超说明书治疗仅由小型前瞻性队列、回顾性系列或病例系列支持。
**度普利尤单抗**
度普利尤单抗是一种重组人IgG4单克隆抗体，通过I型受体（IL-4Rα/γc
）阻断IL-4信号，通过II型受体（IL-4Rα/IL-13Rα
）阻断IL-4和IL-13信号。PRIME和PRIME2试验纳入局部治疗控制不佳的CPN患者。与安慰剂相比，度普利尤单抗组在第24周达到具有临床意义的瘙痒改善（WI-NRS降低≥4分）和皮肤清晰/几乎清晰（IGA-PN 0/1）的比例显著更高。这些获益在基线病变严重程度以及特应性和非特应性患者中一致。无患者停药，未出现新的安全性信号。度普利尤单抗目前与奈莫利珠单抗共同构成CPN中证据基础最强的两种疗法之一。
**奈莫利珠单抗**
奈莫利珠单抗是一种人源化IgG2单克隆抗体，通过选择性结合IL-31RA抑制IL-31信号。OLYMPIA1和OLYMPIA2试验评估了其疗效和安全性。在第16周，接受奈莫利珠单抗的患者达到PP-NRS降低≥4分的比例显著高于安慰剂，并且这种改善维持至第24周。IGA 0/1率也显著改善。大多数不良事件为轻中度，最常见的是头痛和特应性皮炎。这些III期数据将奈莫利珠单抗与度普利尤单抗并列于当前CPN治疗证据层次的最顶层。
**JAK抑制剂**
口服JAK1抑制剂包括阿布昔替尼（abrocitinib）、乌帕替尼（upadacitinib）和波沃替尼（povorcitinib）。其中，波沃替尼拥有最强的CPN特异性数据集，基于一项随机II期研究。在第16周，与安慰剂相比，波沃替尼组达到WI-NRS降低≥4分和IGA-PN 0/1的患者比例显著更高。尽管信号有前景，但JAK抑制剂目前在CPN中应被视为研究性或选择性使用选项，而非与度普利尤单抗或奈莫利珠单抗同等的证据级别。在CPN中考虑JAK抑制剂时，需要进行个体化的风险-获益评估并密切监测安全性参数。
**新兴疗法**
几种新兴生物制剂正在CPN中进行研究。抗OSMRβ单克隆抗体维沙瑞利单抗（vixarelimab）在IIa期痒疹研究中实现了快速瘙痒减轻和约三分之一患者的皮肤清晰或几乎清晰。IL-4Rα阻断抗体如瑞德米拜特（rademikibart）在II期特应性皮炎试验中显示出强大疗效。OX40抗体罗卡替利单抗（rocatinlimab）和抗KIT抗体巴佐沃利单抗（barzolvolimab）也在2型炎症或肥大细胞驱动疾病的II期开发中。目前这些药物在CPN中仍处于研究阶段。
**真实世界证据**
真实世界证据通过反映更广泛病例组合和常规使用安全性来补充临床试验，但在CPN中，它仍以非对照的小型研究为主。早期真实世界文献主要关注沙利度胺、甲氨蝶呤、环孢素、加巴喷丁类药物等超说明书治疗。2023年以来，最有信息量的前瞻性队列涉及度普利尤单抗，显示瘙痒、病变清除和生活质量的一致改善。近期回顾性研究基本上确认了度普利尤单抗的快速止痒和病变水平获益。奈莫利珠单抗的有限真实世界经验也提示有意义改善，但已有皮肤不良事件报告。总体而言，当前真实世界证据的主要价值是确认获批生物制剂在更多样化患者中的有效性，并突出随机试验中不太明显的安全性和可及性问题。
**针对慢性结节性痒疹治疗的当前指南**
国际瘙痒研究论坛（IFSI）指南（2020年）以及欧洲和美国专家共识提出了CPN诊断和管理的逐步方法，但它们基于共识、非个体化，且很大程度上是在度普利尤单抗和奈莫利珠单抗III期数据之前制定的。这些文件一致从触发因素控制和局部抗炎治疗开始，然后升级至光疗或全身性药物，但在如何明确区分神经导向和免疫导向选项上存在差异。值得注意的是，大多数指南在获得III期生物制剂数据之前制定，因此严重依赖低质量证据支持的超说明书治疗。最近的SWITCH算法更接近达标治疗模型，通过将治疗决策与瘙痒、病变计数、生活质量和睡眠联系起来。基于此概念，本文提供了一个简化的实用算法，在可用时优先考虑高级别证据，保留超说明书或研究性药物用于特定情况，并强调每3-6个月进行重新评估。
**慢性结节性痒疹管理中的未满足需求**
尽管最近取得进展，但CPN管理目前面临紧迫的未满足需求，这凸显了对更清晰治疗策略的必要性。首先，跨区域的统一术语、诊断标准和治疗指导仍然必要；当前建议主要基于共识，留下了相当大的实践变异空间。其次，治疗顺序和组合策略仍定义不清。第三，CPN的神经源性和纤维化成分仍靶向不足。第四，特殊人群的长期数据和指导很少，包括儿童、老年人、孕妇以及患有重大心脏代谢或精神合并症的个体。最后，可及性仍是一个主要未满足需求：即使生物制剂可用，成本、报销限制和卫生系统不公平可能延迟使用证据最强的药物。这些差距强调了CPN的复杂性以及对更实用和个性化指导的需求。未来研究应优先考虑生物标志物指导的表型分型、实用比较试验、长期安全性数据和数字终点，以更好地定义CPN亚型和治疗反应。
