新的Desmin基因截短突变（Arg150Stop）会通过形成持久的聚集结构，破坏细胞的结构完整性和稳态

《Cell Death Discovery》：Novel truncating Desmin mutation Arg150Stop disrupts structural integrity and cellular homeostasis by formation of persistent aggregate-like structure

　　

摘要

Desmin病是一组异质性的肌原纤维肌病，其特征是存在Desmin阳性聚集体，这些聚集体会损害骨骼肌和心肌的细胞骨架完整性。尽管Desmin基因敲除模型及多种截短突变通常会导致功能性缺失表型（即没有包涵体的形成），但特定终止密码子变异的分子机制仍不明确。在这项研究中，我们探讨了一种新的Desmin（DES）无义突变NM_001927.4:c.448?C?>?T; p.(Arg150Stop)的致病机制。该突变发生在Linker 1?A结构域内，预计会产生一种缺乏C端尾部的截短蛋白。为了明确其功能影响，我们采用了两种互补的实验方法：在骨骼肌和心肌细胞中短暂过表达Arg150Stop突变体，以及利用CRISPR/Cas9技术构建的纯合Arg150Stop心肌细胞系（Des^tr-CRISPR）。这两种模型均显示出了持续存在的聚集体结构，这与不产生包涵体的Desmin敲除系统形成鲜明对比。这些聚集体结构破坏了肌动蛋白丝的排列，影响了肌动蛋白丝的聚集，并导致细胞器定位异常。生化分析表明，这些聚集体能够抵抗蛋白酶体的降解，但可通过自噬部分清除，这强调了蛋白质质量控制途径在调节疾病严重程度中的作用。重要的是，Des^tr-CRISPR细胞系在自然状态下也表现出由聚集体引起的病理变化，证实了这种突变是通过毒性功能获得机制发挥作用的，而不仅仅是简单的Desmin功能丧失。我们的发现表明，Arg150Stop突变是一种具有独特机制的截短突变，它产生的蛋白质容易形成聚集体，而非处于完全缺失状态。通过在生理相关的人类细胞模型中再现Desmin病的典型特征，本研究不仅扩展了已知DES突变体的致病谱系，还强调了聚集体形成在细胞功能障碍中的核心作用，并指出其可能是Desmin病的治疗靶点。

此图片的替代文本可能是由AI生成的。