CPLA2α的抑制通过重塑肿瘤微环境增强了肺腺癌中的抗PD-1免疫疗法效果

《Communications Biology》：cPLA2α inhibition potentiates anti-PD-1 immunotherapy in lung adenocarcinoma via remodeling tumor microenvironment

　　

摘要

尽管针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了肺腺癌（LUAD）的治疗方式，但耐药性和低响应率仍然存在。细胞质磷脂酶A2α（cPLA2α）是炎症途径中的关键酶，能够促进肿瘤进展，然而其在肺腺癌中的免疫调节作用尚不明确。研究发现，肺腺癌组织中cPLA2α的表达水平升高与不良预后相关。在体外实验中，抑制cPLA2α的表达可以抑制肺癌细胞的增殖和迁移，并在免疫缺陷小鼠体内抑制肿瘤生长；但在免疫功能正常的模型中，由于STAT3介导的PD-L1上调，其治疗效果会减弱。在同基因模型中，沉默cPLA2α表达可促进CD8⁺ T细胞和M1型巨噬细胞的浸润，同时减少免疫抑制性中性粒细胞和M2型巨噬细胞的数量。值得注意的是，抗PD-1治疗与cPLA2α抑制剂联合使用能够协同抑制肿瘤生长，此时具有颗粒酶B⁺活性的CD8⁺ T细胞的作用得到增强。我们的研究揭示了cPLA2α在肺腺癌中的双重作用：一方面促进肿瘤发生，另一方面通过STAT3–PD-L1信号通路帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。针对cPLA2α的表达可能有助于克服PD-1抑制剂的耐药性，尤其是对于那些cPLA2α表达水平较高而PD-L1表达水平较低的患者。本研究指出，cPLA2α是一个有前景的治疗靶点，有望提高免疫检查点抑制剂的疗效并重塑肺腺癌的免疫治疗策略。