伪狂犬病病毒感染会诱导依赖于IRF1的细胞凋亡（PANoptosis），从而促使HMGB1和IL-1β的过度释放

《Communications Biology》：Pseudorabies virus infection induces IRF1-dependent PANoptosis to provoke the excessive release of HMGB1 and IL-1β

　　

摘要

“PANoptosis”是一种新发现的细胞死亡类型，可在微生物感染、自身炎症性疾病和细胞因子风暴的情况下被触发，其过程涉及焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）的协同激活。据报道，伪狂犬病病毒（PRV）感染会在小鼠、猪以及极少数人类中引发过度的炎症反应，导致急性病毒性脑炎。然而，PRV加剧宿主炎症反应的具体机制尚未完全明了，PANoptosis在这一致病过程中的潜在作用也尚未阐明。在本研究中，我们发现PRV感染不同细胞系（包括小鼠原代巨噬细胞）时，都会激活PANoptosis信号通路，并促使PANoptosome核心支架（caspase-8/ASC/RIPK3）的形成。我们观察到先天免疫传感器蛋白AIM2、Pyrin和ZBP1与PRV感染后的THP-1巨噬细胞中的核心支架蛋白ASC相互作用并共定位。进一步研究发现，IRF1是PRV感染期间上调的关键转录因子：其表达水平升高后，IRF1会转移到细胞核中并直接结合到先天免疫传感器基因ZBP1和AIM2的启动子区域，从而提升这些基因的表达。最终我们发现，通过基因抑制IRF1的表达或药物阻断PANoptosis过程，可以显著减少PRV感染体外实验中促炎介质HMGB1和IL-1β的细胞外释放。此外，在体内通过药物抑制PANoptosis还能显著降低PRV感染小鼠脑组织中的HMGB1和IL-1β水平，并有效抵御PRV的侵袭，这表明PANoptosis在PRV的致病过程中起着重要作用。总体而言，我们的研究不仅为PRV的促炎机制提供了新的见解，还提示PANoptosis可能成为改善病毒感染结局的治疗靶点。