口服小分子GLP-1受体激动剂(oral small molecule GLP-1 receptor agonist) aleniglipron治疗超重或肥胖人群的随机、双盲、安慰剂对照2b期临床试验

《Nature Medicine》：Oral small molecule GLP-1 receptor agonist aleniglipron in people with overweight or obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial

　　

摘要：Aleniglipron是一种处于肥胖治疗研发阶段的口服小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)。ACCESS是一项安慰剂对照、双盲的2b期研究，将230例成人（平均体质指数(body mass index, BMI) 39.5 kg m?2，54%为女性）伴肥胖或超重受试者随机分组，考察每日一次aleniglipron每4周递增至45、90或120 mg的疗效。第36周时试验达到主要终点，与安慰剂相比体重自基线变化的Least Squares(LS)均值（95%置信区间(confidence interval, CI)）分别为?8.2%（?11.1至?5.3%）、?9.8%（?12.5至?7.2%）和?11.3%（?13.9至?8.6%）（所有剂量组P＜0.0001 vs 安慰剂），双盲期结束时未观察到明显的体重减轻平台期。正在进行的开放标签延长期(open-label extension, OLE)期中分析（中位治疗持续时间20周）显示持续体重减轻。胃肠道(gastrointestinal, GI)事件一般为轻至中度，随时间推移发生频率下降，允许剂量中断后重新引入时呕吐极少或无复发。aleniglipron各剂量组治疗相关停药率为10.4%，无药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)事件。最高达11.3%的临床相关体重降幅及与GLP-1RA类别一致的耐受性特征支持aleniglipron进一步开发用于肥胖治疗。ClinicalTrials.gov注册号：NCT06693843。

论文解读：口服小分子GLP-1受体激动剂Aleniglipron治疗肥胖的ACCESS 2b期临床试验

研究背景与意义

全球肥胖患病率持续上升，增加了死亡率、合并症风险及医疗负担。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)可抑制食欲、增加饱腹感并延缓胃排空，已被批准用于慢性体重管理及2型糖尿病，且有证据表明其可降低心血管风险、改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(metabolic-dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)和中重度阻塞性睡眠呼吸暂停。目前可用的肽类GLP-1RA多为注射剂型，存在注射抗拒、需冷藏储存、复杂生产工艺导致成本高及可及性受限等问题。口服小分子GLP-1RA可口服给药、易于规模化生产且成本低，有望弥补上述不足。Aleniglipron（原名GSBR-1290）是通过基于结构的药物设计开发的强效、高选择性口服小分子GLP-1RA。本研究（ACCESS试验，NCT06693843）旨在评估aleniglipron在肥胖或超重成人中的疗效、安全性及耐受性，论文发表于《Nature Medicine》。

主要技术方法

研究人员开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索的2b期试验，于美国38个中心筛选406例成人，最终随机230例伴肥胖（BMI≥30 kg m^?2）或超重（BMI≥27 kg m^?2且伴≥1项体重相关合并症如高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病或MASH）且糖化血红蛋白(HbA1c)＜6.5%、近3个月体重波动＜5%、无非糖尿病诊断及减重手术史者。按基线BMI（≤35 vs ＞35 kg m^?2）和性别分层，以3:4:4比例分配至45 mg、90 mg或120 mg维持剂量队列，各队列内按3:1随机接受aleniglipron或安慰剂，起始剂量5 mg每日一次，每4周滴定一次至维持剂量，双盲治疗期36周。主要终点（疗效估计目标(efficacy estimand)）为第36周体重自基线的百分比变化，采用重复测量混合模型(mixed model for repeated measures, MMRM)分析；次要终点包括≥5%、≥10%、≥15%体重减轻达标率、绝对体重、腰围、BMI变化及安全性（治疗期不良事件(treatment-emergent adverse event, TEAE)、严重不良事件(serious adverse event, SAE)、特别关注的不良事件(adverse event of special interest, AESI)等）。完成双盲期的受试者可进入开放标签延长期(open-label extension, OLE)，安慰剂组以更低起始剂量（2.5 mg）引入aleniglipron。

研究结果

Trial design and participants（试验设计与受试者）

230例受试者随机入组（45 mg组n=44中33例安慰剂配比；90 mg组n=65中49例活性/16例安慰剂；120 mg组n=64中50例活性/14例安慰剂；合并安慰剂n=56中42例完成），平均年龄49.8±13.7岁，平均BMI 39.5±6.9 kg m^?2，平均体重114.8±22.6 kg，54%为女性。各组基线均衡，各活性组与安慰剂组完成率相当（73.3%–78.1% vs 75.0%）。

Primary outcomes（主要结局）

第36周时，疗效估计目标下aleniglipron 45 mg、90 mg、120 mg组体重自基线LS均值变化分别为?9.0%（95% CI ?11.2至?6.8%）、?10.7%（?12.5至?8.8%）、?12.1%（?13.9至?10.3%），安慰剂组为?0.8%（?2.7至1.1%）。安慰剂校正的LS均值变化分别为?8.2%（?11.1至?5.3%；约?9.2 kg）、?9.8%（?12.5至?7.2%；约?11.0 kg）、?11.3%（?13.9至?8.6%；约?12.4 kg）（均P＜0.0001 vs 安慰剂）。治疗方案估计目标(treatment regimen estimand)结果相似（45 mg ?8.8%；90 mg ?10.2%；120 mg ?11.4%）。双盲期末未出现体重减轻平台期。

Secondary outcomes（次要结局）——Body-weight loss（体重减轻达标率）

120 mg组分别有86%、70%、38%的受试者达到≥5%、≥10%、≥15%体重减轻，安慰剂组对应为23%、7%、1%。绝对体重、腰围及BMI较安慰剂均显著降低。

Secondary outcomes——Clinical parameters（临床参数）

第36周血脂谱较基线无临床显著变化。基线平均HbA1c 5.63%，45 mg、90 mg、120 mg组分别降低?0.27%、?0.32%、?0.36%，安慰剂组为0.01%。

Secondary outcomes——Safety and tolerability（安全性与耐受性）

最常见TEAE为胃肠道(gastrointestinal, GI)相关（恶心、腹泻、呕吐、便秘），多为轻至中度。总治疗相关停药率10.4%，各剂量组无剂量依赖性增加，多发生于早期滴定阶段，GI AE随治疗时间衰减。GI事件经电子日记(e-diary)主动收集。允许剂量中断/下调后重新上调时呕吐罕见复发。SAE：45 mg组1例(2.2%)，90 mg组0例，120 mg组4例(6.3%)，安慰剂组3例(5.4%)，无死亡。Aleniglipron组收缩压和舒张压临床有意义降低；QTc间期无延长；心率较安慰剂校正后仅增加2.0–3.4 b.p.m.（静息）及2.0–3.8 b.p.m.（餐后2–4 h）。无药物性肝损伤，ALT/AST一过性升高＞3×ULN(n=8)或＞5×ULN(n=1)均恢复至基线且未停药，无≥10×ULN升高。

Exploratory outcomes——C-reactive protein（C反应蛋白）

高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP)较基线降低?28.8%至?46.4%（各aleniglipron组），安慰剂组降低?6.9%。

Exploratory outcomes——Open-label extension efficacy and safety: interim analysis（开放标签延长期疗效与安全性：期中分析）

OLE中位随访20周期中分析显示持续减重，第56周时45 mg、90 mg、120 mg原活性组从随机起总平均体重减轻分别为13.3±8.9%、16.2±10.4%、15.3±8.7%。原安慰剂组以2.5 mg起始aleniglipron，中位随访20周（平均滴定至约30 mg）体重减轻6.4%，无呕吐事件，39.9%报告恶心但无非不良事件相关停药。OLE中GI相关TEAE发生率低于双盲初期。

讨论与结论

ACCESS研究显示，每日一次aleniglipron 45 mg、90 mg、120 mg在36周内可使肥胖或超重成人获得剂量依赖性、临床有意义的体重减轻，120 mg组86%受试者达≥5%减重（FDA推荐的有效临界点），70%达≥10%，38%达≥15%。除体重外，收缩压、hsCRP及HbA1c亦改善。双盲期末未见体重减轻平台期，OLE期中分析提示更长治疗可达至多约16.2%的体重降幅。安全性与GLP-1RA类药物一致，GI事件主要发生于滴定早期，允许剂量中断后再引入时呕吐罕见复发；总治疗相关停药率10.4%且无剂量依赖性；无心电异常或药物性肝损伤。研究局限性包括e-diary可能导致GI AE报告偏倚、女性比例低于其他GLP-1RA肥胖研究、受试者为美国白人为主可能影响外推性。基于OLE中低起始剂量（2.5 mg）改善耐受性的发现，后续3期试验拟采用更低起始剂量进一步优化滴定方案。综上，aleniglipron作为一种口服小分子GLP-1RA，在肥胖治疗中显示出临床相关减重效果及良好安全性与耐受性，其口服给药、低成本、易储存及可规模化生产的特性有望扩大全球肥胖人群的治疗可及性。