抗VEGF治疗在新血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）中的失败概念在临床实践和文献中都被广泛使用。诸如快速耐受性（tachyphylaxis）、治疗抵抗性（treatment resistance）、持续渗出（persistent fluid）和反应不佳（poor response）等术语通常用于描述那些无法完全抑制渗出、早期复发或难以维持治疗效果的眼睛。虽然有必要对这些术语进行标准化 [1], 但这些术语本身并不能解释治疗失败的原因。核心问题是，复发或持续的渗出是反映了相关通路未被完全抑制，还是治疗方式与治疗期间维持渗出的生物过程之间存在不匹配。

持续或复发的渗出是一个共同的临床终点，但其背后的机制各不相同。那些看似以相似方式“失败”的眼睛，在其潜在的脉络膜新生血管（CNV）生物学特性上可能存在根本差异，这些差异可能涉及从对VEGF的持续依赖到由结构性、炎症性或血流动力学因素引起的渗出等多种情况。如果所有复发都归因于药物作用的减弱，那么剂量问题就变得重要起来。相反，如果复发反映了治疗期间的残留疾病活动，那么持续性和变异性的模式就可以作为理解潜在生物学机制的临床依据。
在接受治疗的眼睛中，有些眼睛能够实现完全的渗出抑制，并且复发间隔可预测；而有些眼睛则尽管持续接受治疗，仍会早期复发或无法完全干燥。在实际临床中，这些情况更多是被动管理而非深入分析。治疗间隔会被调整，剂量会被增加，药物也会被更换，但往往没有充分考虑这些反应模式所揭示的信息。那些从未完全被抑制的脉络膜新生血管（CNV）与那些被抑制后又可预测地复发的CNV在生物学上是不同的，这表明持续性的变化反映了治疗期间残留疾病活动的不同状态。
持久性不仅仅是一个治疗结果，而是一个功能表型，它反映了治疗期间疾病复发的可能性，因此可以作为评估残留疾病活动的临床指标。要这样理解持久性，需要一个将治疗行为与生物学机制联系起来的框架。我将这种方法称为“机制匹配表型”（Mechanism-Matched Endotypes，简称MME），在这种框架下，新血管病变是根据主导的生物学通路以及结构和血流动力学因素来理解的。该框架将临床可观察到的模式组织成具有生物学意义的类别 [2]。
这一框架的一个核心观点是，可见的渗出是一个阈值事件，而不是生物活性的直接指标。渗出可能存在于不同的生物学活动水平之下，只有当补偿机制被突破、液体积聚到一定程度时才会被临床检测到。因此，光学相干断层扫描（OCT）提供的疾病活性读数是间接的、依赖于阈值的，受到检测阈值、就诊频率和重新治疗标准的影响。观察到的持久性并不是活性的直接测量结果，而是其一种样本表现。
在这种背景下，治疗可以被视为一种生物学探针。每种治疗方法都是一种干预措施，旨在调节病变中的特定生物学通路。对这种干预的反应可以揭示哪些通路在治疗期间仍然活跃。因此，持续或复发的渗出不仅仅是治疗失败的表现，还表明存在未被治疗手段完全解决的潜在机制。
在干预下的反应模式具有信息价值。抗VEGF治疗的持久性抑制表明患者可能仍然依赖VEGF；而不完全的抑制或早期复发则可能意味着存在与VEGF无关的机制或通路抑制不彻底。正如TENAYA和LUCERNE研究所示，通过双重通路抑制来延长治疗效果的持久性 [3]，这种现象仅用药物作用难以解释，这支持了内皮不稳定在维持渗出中的作用，这与之前的研究结果一致，这些研究指出血管生成素2（Ang-2）在血管不稳定性中起关键作用 [4]。对光动力治疗的结构性反应可能表明病变是由动脉瘤样或更成熟的血管结构引起的，正如EVEREST II研究所示 [5]。
治疗期间的渗出是一个临床终点，而非其背后的具体机制。相似的OCT检查结果可能掩盖了具有不同治疗敏感性的根本不同的生物学状态。在某个时间点看起来相似的脉络膜新生血管（CNV）可能会随时间表现出很大差异，而持久性则成为反映潜在生物学特性的临床指标。当治疗与主导通路一致时，渗出可能被完全且持久地抑制；当治疗与通路不匹配或未达到一致时，即使继续治疗，疾病也可能早期复发或持续存在。
以这种方式重新定义治疗反应对临床实践有多种意义。持续或复发的渗出不应被统一视为治疗失败，而应被视为潜在机制的体现。持久性可以帮助选择合适的治疗方法，区分那些可以通过VEGF治疗得到控制的CNV和那些需要替代或辅助策略的CNV。治疗方案的调整不仅是一种管理决策，也是一种具有生物学意义的干预措施，因为反应的变化可以提供关于通路依赖性的推断性证据（尽管不是决定性的）。
重要的是，对潜在生物学机制的误解也可能导致不同的治疗失败形式。决定增强VEGF抑制作用通常假设患者仍然依赖VEGF。然而，VEGF还为视网膜和脉络膜毛细血管提供营养支持，在那些VEGF不再是主导因素的病变中，继续抑制反而可能导致组织萎缩 [6]。
这些概念也对临床试验有影响。将nAMD视为一种生物学上同质的疾病可能会稀释特定通路的作用。在试验设计中纳入反应模式、持久性指标和治疗干预措施，可以更好地捕捉不同治疗方法之间的生物学差异。将生物标志物测量结果与特定的干预措施相结合，有助于直接评估靶点的激活情况及其下游反应，从而推动向基于机制的视网膜治疗方向发展。