《Journal of Exposure Science & Environmental Epidemiology》：Associations of exposure to cotinine, polycyclic aromatic hydrocarbon, and metal(loid) mixtures during pregnancy with birth weight: the MIEHR study
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背景：产前化学混合物暴露可能较单一化学物质对胎儿健康产生更大影响，因其涉及复杂且相互作用的生物学机制。羟基化多环芳烃代谢物（OH-PAHs）与金属/类金属具有共同暴露来源，但两者联合作用对围产期结局影响的证据有限。目的：探讨可替宁、OH-PAHs及金属/类金属
背景：产前化学混合物暴露可能较单一化学物质对胎儿健康产生更大影响，因其涉及复杂且相互作用的生物学机制。羟基化多环芳烃代谢物（OH-PAHs）与金属/类金属具有共同暴露来源，但两者联合作用对围产期结局影响的证据有限。目的：探讨可替宁、OH-PAHs及金属/类金属单独及其整体与交互作用与出生体重的关联。方法：研究纳入休斯敦地区MIEHR（母婴环境健康风险景观）研究中1120名产妇。检测分娩时点尿样中的可替宁、6种OH-PAHs及18种金属/类金属浓度。出生体重数据提取自医疗记录，并按胎龄和性别标准化转换为z评分。采用线性回归分析各成分与出生体重的关联，并协变量调整。应用贝叶斯核机器回归（BKMR）评估多类别化学混合物对出生体重的单独、联合及交互效应。结果：基于BKMR分析，未观察到混合物对出生体重的总体效应。暴露-反应函数显示OH-PAHs与出生体重之间无明确关联模式。在控制混合物中其他成分后，钼（Mo）、铊（Tl）和锶（Sr）与出生体重呈负相关，而钡（Ba）和钨（W）呈正相关。将某成分分布的75th百分位数与25th百分位数比较（其余成分固定于中位水平）时，最强的关联见于钼和钡，出生体重z评分变化分别为-0.12（95%可信区间：-0.23，-0.01）和0.14（0.02，0.27）。未发现混合物各成分间存在交互作用。意义：在MIEHR研究中，尿OH-PAHs和金属/类金属浓度相对低于美国其他妊娠队列，钼与出生体重降低相关，钡与出生体重增加相关。鉴于两种金属研究相对较少，尚需进一步调查。
出生体重（birth weight）是反映胎儿宫内生长终末状态的指标，可作为胎儿生长受限或早产的识别标志，也是新生儿及婴儿死亡率和发病率公认的预测因子。低出生体重婴儿在儿童期面临精神和心理运动发育迟滞风险，在青少年期则易发生代谢性和心血管疾病。除母体社会经济条件、吸烟、饮酒及药物使用等已知危险因素外，来自交通和工业排放的环境污染物以及消费品中常见合成化学物质也可能参与低出生体重的发生机制。
多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs）和金属与类金属（统称为"金属"）两类化学物质尤为引人关注。这些化学成分常因不完全燃料燃烧、机动车尾气、电子废物处理及烟草烟雾等共同暴露来源而以混合物形式存在，在环境中广泛分布。PAHs和金属inematic可通过土壤和水体累积进入食物链被人体摄入，也可存在于可吸入的细颗粒物中，穿过呼吸道屏障并通过改变胎盘功能对胎儿产生不利影响。胎儿发育期是特殊敏感阶段，因其生理功能不成熟、解毒能力有限且免疫系统尚未发育完全。PAHs和金属可能共享氧化应激和内分泌干扰等毒性生物机制，从而影响胎儿生长。尽管两者联合健康效应的研究证据正在积累，但产前PAH与金属混合物对出生体重影响的研究仍较为缺乏。
在此背景下，研究人员利用MIEHR研究数据开展了此项研究。MIEHR研究纳入休斯敦地区数家大型产科医院分娩的非西班牙裔黑人和白人母婴对，考虑到该地区因频繁洪涝导致工业区及废物堆放点PAHs和重金属在邻里间重新分布，增加了居民暴露风险，故此研究具有重要意义。研究旨在：描述MIEHR参与者尿OH-PAHs和金属的特征；检验化学混合物各成分与出生体重的关联；探究OH-PAH与金属混合物的整体及交互效应对出生体重的影响。研究同时将可替宁（cotinine）纳入混合物以校正主动或被动烟草烟雾暴露。
本研究采用的关键技术方法主要包括：样本来源于2021年4月至2023年12月休斯敦三家主要产科医院（Memorial Herman医院、Ben Taub医院及Texas Children's Hospital Pavilion for Women）招募的1120对母婴；尿可替宁和OH-PAHs浓度由美国国立卫生研究院资助的人类健康暴露分析资源（Human Health Exposure Analysis Resource, HHEAR）和儿童环境健康暴露分析资源（Children's Environmental Health Exposure Analysis Resource, CHEAR）参与实验室采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测；36种金属（含15种稀土元素）由Wadsworth实验室采用电感耦合等离子体-串联质谱法（ICP-MS/MS）测定；以尿肌酐校正化学浓度；出生体重按胎龄和性别标准化为z评分；统计分析采用BKMR评估混合物的单独、联合和交互效应，并辅以分位数g计算法（quantile g-computation）进行敏感性分析，同时进行性别分层分析。
研究结果部分：
参与者特征及尿化学成分分布：分析样本1120人，超过半数母亲年龄小于30岁，61.0%为非西班牙裔黑人，39.0%为非西班牙裔白人。多数受过大学教育（45.5%），已婚或与伴侣同住（58.7%），早期开始产前保健（82.5%），孕期不吸烟（89.4%）且无环境烟草烟雾暴露（81.2%）。可替宁在91.0%样本中高于检测限。除2-羟基菲（2-PHEN）外，其余5种OH-PAHs超过80%样本浓度高于检测限。砷（As）、镉（Cd）、铊（Tl）、钴（Co）、铜（Cu）、锌（Zn）、硒（Se）和铷（Rb）几乎100%高于检测限。相关性分析显示可替宁与各化学成分相关性较弱（r=-0.01至0.35），1/9-羟基菲（1/9-PHEN）、2/3/9-羟基芴（2/3/9-FLUO）和1-羟基芘（1-PYR）之间相关性较强（r=0.60-0.64），Tl与Rb、Sr与Ba之间高度相关。
线性回归分析：可替宁浓度每增加一个四分位间距（IQR），出生体重z评分降低（\(\hat{{{\rm{\beta }}}}\)=-0.11, 95%CI=-0.18,-0.04）。1/9-PHEN、2/3/9-FLUO和1-PYR也与出生体重z评分呈负相关。金属中，铊和钼呈负相关，铬（Cr）呈正相关。但经Bonferroni多重比较校正后，仅可替宁和2/3/9-FLUO仍保持统计学显著性。
BKMR混合物分析：单变量暴露-反应函数显示，控制其他成分于中位浓度时，可替宁和OH-PAHs与出生体重z评分无显著关联。硒（Se）和钡呈正线性趋势，铊、铜（Cu）、钼和锶呈负线性趋势；仅钼、锶和钡的最高浓度处95%可信区间排除零值。将75th与25th百分位数比较时，高钼暴露与其他成分固定于不同分位水平时均与出生体重z评分降低相关：25th（β=-0.10, 95%CrI=-0.22,0.03）、50th（β=-0.12, 95%CrI=-0.23,-0.01）、75th（β=-0.15, 95%CrI=-0.27,-0.02）。铊和锶也呈负向关联但较边缘。相反，高钡暴露与出生体重z评分正相关，其他成分固定于75th分位时效应最大（β=0.16, 95%CrI=0.03,0.30）。钨也呈正相关但可信区间包含零值。未发现化学混合物对出生体重的总体效应，也未发现OH-PAHs与金属之间的交互作用。
次要分析和敏感性分析：分位数g计算法结果与BKMR一致，总体效应无统计学意义。各成分贡献权重分析显示，钡的正向权重最大，其次为钨和锌；锶、2/3/9-FLUO、可替宁、铊和钼的负向权重较大。
性别分层分析：铊的负效应和钡的正效应仅见于男婴；钼的负效应和钨的正效应仅见于女婴。此外，2/3/9-FLUO的边缘负相关以及锡（Sn）和铷的边缘正相关也仅见于男婴。
讨论与总结：
本研究中，休斯敦地区母亲尿OH-PAHs和金属浓度相对低于10年前招募的美国其他妊娠队列。在控制混合物中共暴露效应后，较高尿钼、铊和锶与出生体重降低相关，钡和钨与出生体重增加相关，但不同化学类别成分间未发现交互作用。与既往研究一致，BKMR和分位数g计算法均未发现OH-PAH-金属混合物对出生体重的总体效应。
关于OH-PAHs，2-萘酚（2-NAP）和2/3/9-羟基芴与出生体重的暗示性负向关联在控制其他成分后仍然存在。2-NAP来源于萘暴露，可来自室内（樟脑丸、烟草烟雾）和室外（机动车及工业排放）来源；2/3/9-FLUO来源于芴，与石油和工业污染相关。尽管PAHs影响出生结局的具体生物机制尚不明确，但可能作为内分泌干扰物改变生殖和甲状腺激素水平，从而影响母体健康和胎盘功能，或通过DNA甲基化调控影响胎盘和胎儿发育。
金属方面，尽管铅和镉等重金属降低出生体重的个体效应已被充分研究，但本研究及其他混合物研究均未发现其与出生体重的显著关联，可能因为低暴露人群中尿铅不能准确反映内暴露。砷未显示关联，可能与未区分有毒和无毒形态有关。铊与出生体重的边缘负向关联与以色列一项研究一致。锌和硒等必需微量元素呈正相关但接近零值，这两种元素作为抗氧化剂对胎盘和胎儿发育至关重要。值得注意的是，钼与出生体重的负向关联在既往研究中结论不一，本研究尿钼浓度低于其他美国研究但与中国研究相似，其机制可能与诱导氧化应激有关。钡、锶和钨等研究较少的金属也显示出与出生体重的暗示性关联。锶和钡作为碱土金属，膳食摄入是主要暴露来源，两者虽然高度相关但方向相反，具体机制有待阐明。钨的正向关联为首次报告，尚无已知的发育效应。
性别分层结果方面，2/3/9-FLUO的边缘负关联仅见于男婴。金属的性别特异性效应混合：铊和钡的关联仅见于男婴，钼和钨仅见于女婴，锡和铷的边缘正关联也仅见于男婴。这种性别差异可能与胎盘转运化学物质效率的性二态性变异以及环境暴露对胎盘结构和功能影响的性别差异有关。
研究优势包括：评估了包含多种已知可解毒重金属和PAHs的必需元素在内的广泛化学成分；将可替宁纳入模型提供了比自我报告更精确的吸烟暴露测量。局限性包括：尿样虽为OH-PAHs和某些金属的可靠生物标志物，但并非所有金属的理想基质（如铅和硒）；仅收集分娩时单时点尿样，虽反向因果关系不可能但可能无法完全反映妊娠期暴露动态；无法识别具体暴露来源和途径；两个实验室参与检测，1-萘酚（1-NAP）的组内相关系数较低（ICC=0.22）可能降低估计精度；未测量饮食和补充剂使用等因素可能导致的残余混杂；研究对象仅限于非西班牙裔黑人和白人女性，结果不能推广至其他种族和族裔群体。
研究结论：本研究中尿OH-PAHs和金属水平低于美国其他早期妊娠队列。OH-PAHs总体与出生体重无显著关联，但萘和芘的两种低分子量PAH代谢物在混合物框架内与出生体重降低存在边缘关联。钼、锌和硒等必需微量元素可能与出生体重有关但方向各异。钨、锶和钡等研究相对不足的金属也与出生体重存在边缘关联，其潜在机制有待进一步研究。鉴于越来越多研究考虑多类别化学应激物，未来研究可纳入非化学性的邻里应激因素，以更好理解暴露的多因素来源，并从暴露组学角度为环境和围产期健康差异提供洞察。
