母乳是最好的：这同样适用于新生儿神经保护吗？

《Pediatric Research》：“Breast is Best”: does this also apply to neonatal neuroprotection?

　　

研究人员越来越认识到母乳是干细胞和神经营养因子的来源，并可能在神经保护中起作用。在本期《儿科研究》（Pediatric Research）中，Tarjanyi及其同事报告了F-NEO-BRIGHT研究，描述了将母乳通过鼻内给药（intranasal administration）给予中度/重度缺氧缺血性脑病（hypoxic ischaemic encephalopathy, HIE）婴儿。10名足月婴儿从出生后<48小时至第28天，每天两次向每个鼻孔给予0.4毫升新鲜母乳（每天1.6毫升）。在培训后，父母在住院期间和出院后在家进行治疗。该干预措施可行、耐受性好，并得到工作人员和家庭的广泛接受。

论文解读文章

**研究背景与存在的问题**
母乳被公认为新生儿最佳营养来源，其成分随婴儿需求动态变化，但近年研究发现母乳不仅是食物，还富含免疫球蛋白、生长因子、白细胞和干细胞等多重生化活性成分。母乳喂养可降低儿童过敏、呼吸道感染、坏死性小肠结肠炎等疾病风险，并与改善认知功能和智商提升（呈剂量依赖性）相关，同时减少早产儿室管膜下出血-脑室内出血（germinal matrix haemorrhage-intraventricular haemorrhage, GMH-IVH）的发生率。然而，传统干细胞疗法在新生儿脑损伤如缺氧缺血性脑病（hypoxic ischaemic encephalopathy, HIE）中虽具治疗前景，但受限于干细胞采集和扩增的高成本、伦理问题及储存要求，尚未转化至大型临床试验或临床实践。母乳作为现成、易得且无需处理的干细胞来源，可能为神经保护提供新途径，但其神经治疗潜力的研究仍处于早期阶段。Tarjanyi等人在《儿科研究》（Pediatric Research）上发表的F-NEO-BRIGHT研究旨在探讨鼻内给予新鲜母乳对中度/重度HIE婴儿的可行性、安全性和接受性，以期填补这一知识空白。

**研究内容与结论**
研究人员对10名足月中度/重度HIE婴儿（样本来自匈牙利和加拿大队列）进行开放标签研究，从出生后<48小时至第28天，每天两次向每个鼻孔给予0.4毫升新鲜母乳（总剂量每天1.6毫升）。经过培训后，父母在住院和出院后继续给药。研究结论为该干预措施可行、耐受性好，并得到工作人员和家庭的广泛接受，未报告严重不良事件。此研究意义在于如果鼻内母乳被证明有效，可以低成本、易实施的方式在全球范围内推广，尤其适合资源匮乏地区，并可作为家庭主导护理（如袋鼠式护理）的补充。论文初步验证了鼻内母乳在HIE婴儿中的临床可行性，但需进一步大规模随机试验验证其神经保护效果。

**主要关键技术方法**
该研究采用鼻内给药途径，向10名足月中度/重度HIE婴儿（样本队列来源：加拿大和匈牙利多中心）给予新鲜母乳，母乳在4小时内分泌后使用以保持细胞活力。关键方法包括实施可行性评估（如治疗完成率、不良反应监测）和家长培训与管理，测量指标基于临床观察和家庭反馈。忽略具体培养或质粒构建步骤，主要依靠母乳的直接使用和标准化鼻内操作流程。

**研究结果**

1. **Breastmilk stem and stromal cells**
文献综述显示，新鲜母乳含有多能母乳干细胞（human breastmilk stem cells, hBSC），表达与胚胎干细胞（embryonic stem cells, EC）相似的标志物OCT4、SOX2和NANOG，并可分化为神经元和胶质细胞。此外，间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells, MSC）和造血干细胞（haematopoietic stem cells, HSC）等也存在于母乳中，但浓度在母亲-婴儿对间和个体内变化显著。研究指出hBSC在初乳中浓度最高（约1.3×10⁶～3×10⁶ 细胞/mL），随产后天数减少，而MSC和HSC浓度可能增加。

2. **Can breastmilk be repurposed as a cell therapy for HIE?**
基于传统干细胞疗法的限制，研究人员提出重新利用新鲜母乳作为HIE细胞疗法。母乳干细胞具有不需扩增、储存或加工的优越性，且未显示肿瘤形成性。母乳作为天然支持介质，富含其他可能促进神经保护的活性成分。该疗法允许重复和长期治疗，适合HIE等需逐步修复的脑病理过程。

3. **Neurotherapeutic potential of breastmilk**
临床前证据有限：体外实验显示人初乳可增加小鼠嗅觉外植体中的神经突向外生长；牛初乳在成年大鼠脑缺血模型中改善空间记忆和氧化应激标志物。临床证据主要针对早产儿GMH-IVH：三项非随机研究（样本量分别为11例、16例和37例）显示鼻内新鲜母乳（每天1.6毫升，持续≥28天）与减少脑积水、手术需求、空洞囊肿形成相关，并改善4至12月龄时的姿势和精细运动技能。一项澳大利亚开展的鼻内母乳治疗GMH-IVH随机对照试验（ACTRN12626000542392）将于2026年启动招募。

4. **Optimal timing and cell type of “Stem Cell Therapy” in relation to Injury**
研究指出干细胞治疗可能提供急性神经保护和长期神经修复，但最佳时间和细胞类型尚不明确。在猪HIE模型中，研究人员观察到与仅低温治疗相比，添加两次鼻内Wharton Jelly间充质基质细胞（总剂量3000万MSC/千克）在48小时内可改善临床生物标志物。母乳提供的混合干细胞估计为每天1.3至1500万细胞/千克（4周总量），但早期MSC方案在出生后几天内提供20倍以上干细胞/kg。两者组合可能同时实现急性保护和长期修复。

5. **Advantages of intranasal administration**
鼻内途径易于操作，鼻腔高度血管化，通过筛板与脑连接。动物模型显示鼻内干细胞快速迁移入脑和脑脊液（CSF），改善新生儿脑损伤结局。在猪HIE模型中，鼻内MSC优于静脉给药。PASSION试验中，10名新生儿中风患儿接受鼻内骨髓MSC治疗，耐受性良好。

6. **Unknowns and hurdles of intranasal breastmilk for HIE**
主要挑战包括需要定期获得新鲜母乳、储存会降低MSC活力、冻结导致细胞完全死亡。干细胞剂量因母乳成分变化而不确定：Tarjanyi方案估算提供140万细胞/kg（来自Hoban的21份早产成熟乳样本），但据Meta分析可能提供400万至5000万hBSC/kg。此外，监管问题需重视，因为含干细胞产品通常受药品机构监督。

**讨论与结论**
论文讨论部分强调，尽管F-NEO-BRIGHT研究证明了鼻内新鲜母乳在HIE婴儿中的临床可行性，但存在显著知识空白：缺乏使用鼻内母乳的新生儿脑损伤临床前模型；早产儿临床证据仅限三项小规模非随机研究。需要更充分的临床前研究和随机对照试验来验证疗效。若证实有效，鼻内母乳可低成本、易实施地改变全球婴儿护理模式。结论翻译：Tarjanyi及其同事证明鼻内新鲜母乳在医院和家庭环境中是安全、可行和可接受的。然而，许多知识空白存在；无可用于新鲜鼻内母乳的临床前新生儿脑损伤模型，早产儿临床证据仅限三项小规模非随机研究（n=11、16、37例）。需进一步临床前研究和充分有力的随机试验。但若鼻内母乳被证明是HIE的有效疗法，它将改变全球婴儿的护理模式。母乳每天多次表达用于肠内喂养；重新利用少量新鲜母乳通过鼻内给药提供神经保护可以最低成本实现和采用。鼻内新鲜母乳因低成本、公平获取、易实施和无设备或冷链要求，是理想干预措施。家长给药，如在加拿大和匈牙利研究所示，是可行的，可加入家庭护理中。