在深度不确定性条件下，基于生理学的药物动力学模型中对组织分布预测的变异性研究

《npj Systems Biology and Applications》：Prediction variability in physiologically based pharmacokinetic modeling of tissue disposition under deep uncertainty

　　

摘要

基于生理学的药代动力学（PBPK）模型在药物虚拟筛选工作中被越来越多地应用。这些机制模型根据分子的特性预测药代动力学（PK）结果，而数据驱动的模型则作为中介，将分子结构与PBPK模型的输入参数建立关联。PBPK模型中预测参数的误差以及未经验证的假设会导致PK预测结果的不确定性增加。本文研究了这些不确定性如何影响动态、组织特异性暴露量的预测变异性。我们使用1854个实验数据点对四个PBPK模型进行了验证，以确定它们在引入典型的属性预测模型参数不确定性之前的预测准确性。根据分子特性和模型选择的不同，预测PK统计数据的变异系数范围从10^?6到31不等。此外，我们发现在一类以亲脂性和质子化分子为特征的类似药物的化学空间中，这些模型之间存在显著差异。不确定性量化揭示了导致模型差异的生物物理化学性质和参数相互作用，并指出了加剧预测方差的关键模型假设。我们的研究结果揭示了PBPK建模中存在的深刻认知不确定性所带来的挑战。