Gadd45α基因的沉默通过抑制FOXO1信号通路来减轻脑缺血-再灌注损伤

《Scientific Reports》：Gadd45α silencing alleviates cerebral ischemia–reperfusion injury by suppressing FOXO1 signaling

　　

摘要

脑缺血-再灌注（I/R）损伤仍然是一个重大的治疗挑战，主要原因是涉及氧化应激和细胞凋亡的复杂机制。生长停滞和DNA损伤诱导蛋白α（Gadd45α）是一种与细胞应激反应相关的应激传感器，已被证实与I/R损伤有关，但其在缺血性中风中的确切作用尚未完全明了。本研究旨在利用体内和体外模型阐明Gadd45α在脑I/R损伤中的功能和潜在机制。在经历大脑中动脉阻塞（MCAO）的大鼠以及暴露于缺氧-葡萄糖剥夺/再灌注（OGD/R）的神经元中，Gadd45α的表达显著上调。通过慢病毒介导的Gadd45α敲低（sh-Gadd45α）可减少梗死体积、改善神经功能并增加微小兴奋性突触后电流（mEPSC）的幅度。在暴露于OGD/R的原代皮质神经元中，Gadd45α敲低减少了活性氧（ROS）的产生、DNA损伤和细胞凋亡，而Gadd45α过表达则加剧了这些效应。从机制上看，Gadd45α直接与叉头框O1（FOXO1）相互作用并正向调节其转录活性。Gadd45α敲低抑制了缺血诱导的FOXO1及其磷酸化形式（p-FOXO1）的上调，从而抑制了FOXO1信号通路并减轻了脑I/R损伤。此外，FOXO1过表达逆转了Gadd45α沉默的神经保护作用，证实FOXO1是一个关键的下游介质。这些发现表明，Gadd45α沉默通过抑制FOXO1信号通路来减轻脑I/R损伤，提示Gadd45α/FOXO1轴可能是缺血性中风的一个有前景的治疗靶点。