通过绘制DNA糖基化酶在损伤序列上下文中的结合模式，揭示了其广泛的序列识别和结构识别机制

《Nature Communications》：Mapping DNA glycosylase binding across lesion sequence contexts reveals extended sequence and structural recognition logic

　　

摘要

DNA对突变性损伤的修复并不完美，这导致突变在基因组中的分布不均匀。在碱基切除修复过程中，糖基化酶需要定位嵌入在复杂序列背景中的受损碱基，但这些序列背景如何影响识别过程及突变结果仍不清楚。本文介绍了一种高通量方法，可以量化数千个含有损伤序列的碱基上糖基化酶的结合情况。以胞嘧啶脱氨途径为例，我们研究了人类UDG、TDG和MBD4蛋白的识别机制。糖基化酶的结合强度受到序列背景的显著影响，其作用范围可延伸至损伤位点几个碱基之外，并涉及相邻位点之间的非线性相互作用。结构分析和分子动力学模拟表明，DNA的形状特征（如小沟宽度）是识别过程中的关键因素。最近邻位点的选择性与脱氨相关的癌症突变特征相似，而更广泛的序列背景偏好则反映了人类基因组中胞嘧啶与胸腺嘧啶比例的变化。这些发现共同构建了一个多功能且具有普遍适用性的平台，用于解析糖基化酶的识别机制，并将修复特异性与突变模式联系起来。