异源Kir4.1/5.1通道的冷冻电镜（Cryo-EM）结构揭示了其内向整流机制及通道阻断的原理

《Nature Communications》：Cryo-EM structures of heteromeric Kir4.1/5.1 channel suggest mechanisms of inward rectification and channel blockage

　　

摘要

内向整流钾（Kir）通道通过细胞质中的Mg2?和多胺介导的电压依赖性抑制，在调节膜电位和钾离子转运中起着关键作用。尽管经过数十年的广泛研究，多胺介导的内向整流机制的分子基础仍不清楚。在这里，我们展示了异源四聚体Kir4.1/5.1通道的冷冻电镜（cryo-EM）结构。该通道对大脑和肾脏功能至关重要，其功能障碍会导致EAST/SeSAME综合征。我们展示了Kir4.1/5.1通道在无配体状态（apo state）下的结构，以及与通道阻断剂VU0134992和本研究中鉴定出的抑制剂EHop-016结合时的结构。Kir4.1/5.1以2:2异源四聚体形式存在时，其结构表明存在一种内部环状阻塞机制：多胺和不同化学计量的通道阻断剂以平行于膜的方向结合在跨膜中央腔的上部位置。结合电生理学研究和分子动力学模拟，我们的发现为内向整流机制、通道抑制作用以及Kir通道的药理学提供了重要的机制见解。