IQGAP3 通过稳定 SOX2 基因，将基质硬度与胶质瘤干细胞的存活能力及放射抗性联系起来

《Nature Communications》：IQGAP3 bridges matrix stiffness with glioma stem cell maintenance and radioresistance by stabilizing SOX2

　　

摘要

癌症治疗抵抗性的驱动因素包括肿瘤细胞异质性的增加以及肿瘤微环境（TME）的影响。研究发现，基质硬度的增加会促进胶质母细胞瘤（GBM）的放射抵抗性，并维持肿瘤细胞的层级结构。差异基因表达表明，硬质基质通过YAP1和TEAD转录因子诱导GBM干细胞（GSCs）中IQGAP3（含有IQ基序的GTP酶激活蛋白3）的表达。IQGAP3通过与核心干细胞转录因子SOX2结合并稳定其活性，促进GSCs在放射治疗过程中的自我更新和存活。靶向IQGAP3可以在体外和体内降低SOX2蛋白水平，从而提高GSCs的放射敏感性并抑制肿瘤生长。通过对FDA批准的药物进行结构-功能筛选，发现甲氨蝶呤（trimetrexate）能够干扰IQGAP3与SOX2的结合，从而破坏IQGAP3在放射抵抗中的作用，使GSCs对放疗更加敏感。这些结果揭示了生物力学因素在促进癌干细胞维持和治疗抵抗性方面的分子机制，为提高放疗疗效提供了治疗策略依据。