针对泛沙贝科病毒的、基于苯并噻唑结构的人血管紧张素转换酶2特异性别构抑制剂

《Nature Communications》：Human angiotensin?converting enzyme 2?specific benzothiazole-based allosteric inhibitor against pan?sarbecoviruses

　　

摘要

新出现的SARS-CoV-2变种及相关的人畜共患性沙贝科病毒依赖ACE2进入细胞，这促使人们研发出能够阻断刺突蛋白与ACE2相互作用的抗病毒药物。本文介绍了一种名为MB-32的小分子化合物：它属于苯并噻唑类，能够与ACE2结合，选择性干扰SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域与ACE2的结合过程，同时在不同物种中保持ACE2的酶活性。MB-32能有效抑制SARS-CoV-2变种、SARS-CoV-1以及多种蝙蝠/穿山甲沙贝科病毒在表达ACE2的细胞中的入侵，但对 vesicular stomatitis virus 和真正的MERS-CoV 无影响，表明其抗病毒作用主要针对ACE2而非直接杀灭病毒。通过生化及生物物理学分析，并结合ACE2突变实验，我们提出了一种机制：MB-32通过与ACE2 N端螺旋结构上的非催化位点结合来改变刺突蛋白的结合方式。经鼻给药后，MB-32可在呼吸道中达到较高浓度，保护携带ACE2转基因基因的雄性小鼠和仓鼠免受SARS-CoV-2感染，并能阻止奥密克戎谱系病毒的接触传播，且不会产生明显的心血管毒性。这些研究结果证实MB-32是一种以ACE2为靶点的抗病毒药物，为开发针对当前及未来可能出现的新沙贝科病毒的分子抗病毒疗法提供了理论基础。