用于区域选择性配体发现的人类嘌呤相互作用组的化学蛋白质组学图谱

《Nature Communications》：A chemoproteomic atlas of the human purine interactome for regioselective ligand discovery

　　

摘要

嘌呤是一类重要的生物活性分子，能与人类蛋白质组中的大量蛋白质相互作用。尽管它们具有重要意义，但目前可用于配体发现的嘌呤结合位点的范围仍然有限。在这里，我们开发了一个基于磺酰嘌呤（SuPUR）化学的定量化学蛋白质组学平台，以构建人类嘌呤相互作用组的大规模功能图谱。该SuPUR平台能够识别31,000多个可靶向的酪氨酸和赖氨酸位点，使其成为迄今为止最全面的非半胱氨酸类化学蛋白质组学数据库，为蛋白质配体发现提供了有力支持。通过区域选择性结合的SuPUR配体可作为开发高效（纳摩尔浓度）且具有蛋白质组广谱选择性的酶活性及蛋白质-蛋白质相互作用调节剂的起点。表型筛选发现了一种针对ACAT2的位点特异性（Y237）和区域选择性SuPUR配体，揭示了癌细胞中的一种意外代谢依赖性。SuPUR配体与ACAT2结合后的晶体结构显示，嘌呤基团深入结合到辅酶A（CoA）口袋中，并通过水桥与催化残基形成关键相互作用，这为未来的基于结构的配体设计提供了指导。