纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗期间发生早期疾病进展(PD)可预测日本晚期肾细胞癌(RCC)患者不良生存：一项单中心12周地标(Landmark)研究

《Research and Reports in Urology》：Early Progressive Disease During Nivolumab Plus Ipilimumab Therapy Predicts Poor Survival in Japanese Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma: A Single-Center 12-Week Landmark Study

　　

摘要 背景：在晚期肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)患者接受纳武利尤单抗(nivolumab)联合伊匹木单抗(ipilimumab)治疗中，识别早期疾病进展(early progressive disease, early PD)具有重要临床意义，但早期PD的预测因素尚不清楚。研究人员评估了早期PD的预后影响及基线预测因子。 材料与方法：回顾性分析2018年9月至2026年1月在九州癌症中心(Kyushu Cancer Center)连续接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的晚期RCC患者。按RECIST 1.1标准评估肿瘤缓解。早期PD定义为治疗开始后12周内或首次影像学评估时出现PD。采用12周地标法评估总生存期(overall survival, OS)。应用Cox回归分析地标OS的预后因素，Logistic回归探索早期PD的预测因子。 结果：12周地标队列共38例(早期PD组n=14，非早期PD组n=24)。早期PD组地标OS显著短于非早期PD组(中位OS 12.9个月 vs. 66.1个月；log-rank P<0.001)。多变量Cox回归显示，早期PD(风险比HR 3.67；95%CI 1.28–10.59；P=0.016)和国际转移性RCC数据库联盟(International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC)差危风险(HR 3.16；95%CI 1.24–8.07；P=0.016)是OS较差的独立影响因素。探索性多变量Logistic回归显示，非透明细胞(non-clear cell)组织学亚型与早期PD显著相关(优势比OR 9.01；95%CI 1.45–56.20；P=0.019)。 结论：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗期间的早期PD可识别出生存明显更差的高危人群。探索性多变量分析发现非透明细胞组织学亚型与早期PD显著相关，可有助于指导晚期RCC个体化一线治疗方案选择及患者咨询。

本文解读基于发表于《Research and Reports in Urology》的单中心回顾性研究，探讨晚期肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）患者接受纳武利尤单抗（nivolumab，抗PD-1单抗）联合伊匹木单抗（ipilimumab，抗CTLA-4单抗）双免疫治疗方案时，治疗初期12周内发生早期疾病进展（early progressive disease, early PD）对总生存期（overall survival, OS）的预后影响，以及非透明细胞（non-clear cell）组织学亚型是否为早期PD的危险因素。

【研究背景】

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）联合方案已成为晚期RCC标准一线治疗。CheckMate 214试验证实纳武利尤单抗＋伊匹木单抗较舒尼替尼（sunitinib）改善OS，部分患者出现持久长期生存，但亦有部分患者迅速出现原发性耐药致早期PD，预后极差。ICI联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）即IO＋TKI方案（如仑伐替尼＋帕博利珠单抗）客观缓解率更高、早期控瘤较好，而IO＋IO方案（纳武利尤单抗＋伊匹木单抗）则在筛选后患者中呈现长期生存平台期。目前早期PD的预测因素尚未明确，且大部分关键研究以透明细胞RCC为主，非透明细胞RCC循证依据有限。日本J-ENCORE真实世界研究虽提供相关数据，仍需单中心地标分析细化评估。为此，研究人员开展本研究，以明确早期PD对生存的预后价值及基线组织学亚型的预测作用。

【主要技术方法】

研究人员回顾性纳入2018年9月至2026年1月于九州癌症中心（Kyushu Cancer Center）接受纳武利尤单抗＋伊匹木单抗的连续晚期RCC患者（初筛40例），排除12周内死亡或随访不足者，最终38例进入12周地标（landmark）分析队列。按RECIST version 1.1评估疗效，早期PD定义为治疗开始≤12周或首次影像学评估时PD。地标OS从治疗开始后第12周起算至任何原因死亡。组间分类变量比较采用Fisher确切检验或χ²检验，连续变量采用Mann–Whitney U检验；OS估算用Kaplan–Meier法及log-rank检验；Cox比例风险回归分析OS预后因素（多变量模型限定纳入早期PD与IMDC风险分层以避免过拟合）；Logistic回归探索早期PD基线预测因子（多变量模型纳入组织学亚型与IMDC风险，不共纳入ECOG PS以避免共线性）。统计分析使用EZR 1.68，双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

【研究结果】

患者筛选（Patient Selection）

初筛40例接受纳武利尤单抗＋伊匹木单抗的晚期RCC患者，2例排除（1例12周内死亡，1例随访不足），38例纳入地标队列，其中早期PD 14例（36.8%），非早期PD 24例（63.2%）。

按早期PD状态分组的基线特征差异（Differences Between the Early PD and Non-Early PD Groups）

两组年龄、性别、BMI、既往肾切除术、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、内脏或骨转移率无显著差异。非透明细胞组织学在早期PD组占比显著高于非早期PD组（50.0% vs. 8.3%，P＝0.006）。早期PD组IMDC差危比例（50.0% vs. 20.8%，P＝0.081）及ECOG PS≥2比例（28.6% vs. 8.3%，P＝0.167）仅呈数值升高趋势。14例早期PD中6例未完成4周期诱导治疗，均因早期进展而非≥3级不良事件停药。

按早期PD状态的OS（OS in Accordance with Early PD Status）

12周地标Kaplan–Meier分析示早期PD组OS显著差于非早期PD组（中位OS：12.9个月［95%CI 1.9–24.9］vs. 66.1个月［95%CI 27.9–NR］；log-rank P＜0.001）。

OS的预后因素（Prognostic Factors for OS）

单变量Cox回归示早期PD（HR 4.83，95%CI 1.74–13.33，P＝0.002）、IMDC差危（HR 4.11，95%CI 1.68–10.06，P＝0.002）、ECOG PS≥2（HR 4.33，95%CI 1.60–11.70，P＝0.004）、非透明细胞组织学（HR 4.38，95%CI 1.75–10.97，P＝0.002）及高NLR（HR 1.45，95%CI 1.16–1.81，P＝0.001）均与更差OS相关。多变量Cox回归（纳入早期PD＋IMDC风险）确认早期PD（HR 3.67，95%CI 1.28–10.59，P＝0.016）和IMDC差危（HR 3.16，95%CI 1.24–8.07，P＝0.016）为OS较差的独立影响因素。

早期PD的预测因子（Predictors of Early PD）

单变量Logistic回归示非透明细胞组织学与早期PD显著相关（OR 11.00，95%CI 1.84–65.70，P＝0.009）；IMDC差危（OR 3.80，95%CI 0.90–16.00，P＝0.069）和高NLR（OR 1.42，95%CI 0.98–2.06，P＝0.061）未达显著性。探索性多变量Logistic回归（组织学＋IMDC风险）示非透明细胞组织学仍独立关联早期PD（OR 9.01，95%CI 1.45–56.20，P＝0.019），IMDC差危无统计学意义（OR 2.67，95%CI 0.54–13.30，P＝0.231）。

【讨论与结论总结】

本研究通过12周地标设计证实，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗治疗晚期RCC中出现早期PD是OS差的独立预后因素，非透明细胞组织学是非早期PD发生的显著基线预测因子。IMDC差危分层仍保留其传统预后价值。需注意非透明细胞RCC为异质性群体，各亚型例数少无法细分敏感性；本研究中少数具高危特征者亦可不发生早期PD并从双免疫获益，故上述因素应服务于风险沟通、密切早期监测及共同决策，而非绝对排除IO＋IO方案。研究局限为单中心回顾性小样本且未随机分组，后续治疗可能影响OS，需大样本前瞻性研究验证。

结论（翻译）：在本项采用12周地标法的单中心回顾性研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗期间的早期疾病进展（early PD）与晚期肾细胞癌（RCC）患者较差的总生存期（OS）独立相关。此外，探索性多变量分析显示非透明细胞（non-clear cell）组织学亚型与早期PD显著相关。这些发现可帮助识别早期治疗失败风险人群，并通过共同决策支持晚期RCC个体化一线治疗方案的选择。