《Scandinavian Journal of Primary Health Care》：Indications of over- and undertreatment of hypothyroidism in primary care: a scoping review and evidence mapping
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摘要引言：甲状腺功能减退症（Hypothyroidism）是一种常见的内分泌疾病，主要在初级保健（primary care）中进行管理。不当治疗可导致显著的临床和公共卫生后果。尽管有明确的临床指南，但过度治疗（overtreatment）和欠治疗（undert
摘要引言：甲状腺功能减退症（Hypothyroidism）是一种常见的内分泌疾病，主要在初级保健（primary care）中进行管理。不当治疗可导致显著的临床和公共卫生后果。尽管有明确的临床指南，但过度治疗（overtreatment）和欠治疗（undertreatment）仍频繁发生。目的是探索和映射初级保健环境中甲状腺功能减退症过度治疗和欠治疗的指征。方法：研究人员按照Arksey和O’Malley的框架进行了一项范围综述（scoping review）。检索在PubMed、Embase、CINAHL、Scopus和Cochrane图书馆中进行。研究人员纳入了探讨初级保健中甲状腺功能减退症过度治疗和欠治疗的同行评审研究，包括注册/审计研究（registry/audit studies）和调查研究（survey studies）。数据通过四个结构化阶段提取，获取研究特征和治疗相关结局。研究者比较了各研究中的指征数据，以识别重复出现的模式。结果：共纳入19项研究。结果显示，大多数具有较大研究人群的研究报告了中等程度的过度治疗和欠治疗。过度治疗与早期开始治疗、缺乏确认性检测以及随访期间促甲状腺激素（TSH）水平受抑制相关。欠治疗与不完整的诊断评估、治疗启动延迟和随访不足相关。调查研究报告了类似的不当管理模式，但对临床指南的依从性较高。结论：这项范围综述发现了初级保健中甲状腺功能减退症过度治疗和欠治疗的一致证据。临床医生报告的治疗意图与实际实践之间的差异表明，需要关注行为和组织因素，并为个体化决策提供更大支持，以改善护理。关键词：甲状腺功能减退症（Hypothyroidism）|过度治疗（overtreatment）|欠治疗（undertreatment）|全科医疗（general practice）|初级保健（primary care）|处方模式（prescribing patterns）|指南依从性（guideline adherence）
**Introduction**
甲状腺功能减退症（Hypothyroidism）是一种以甲状腺激素产生不足为特征的常见疾病，导致多种临床表现。该病多在初级保健（primary care）中管理，标准治疗为甲状腺激素替代疗法，常用左甲状腺素（levothyroxine, L-T4），旨在恢复甲状腺功能正常状态、缓解症状并预防长期甲状腺功能减退症的并发症。尽管诊断和监测通常直接，不当治疗可带来显著健康风险。当前临床指南推荐对显性甲状腺功能减退症（overt hypothyroidism）进行治疗，而亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism）的管理应个体化，尤其在仅有轻度生化异常或老年患者中需谨慎。然而，即使在明确诊断和治疗指南下，实际管理常偏离标准。管理甲状腺功能减退症的核心挑战是维持适当平衡，避免过度和欠治疗。过度治疗指甲状腺激素水平超出生理需要，可能导致亚临床或显性甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism），引发心悸、焦虑、心律失常、骨质疏松及心血管疾病风险增加。欠治疗指激素水平不足以恢复正常代谢功能，导致持续甲状腺功能减退症状（如疲劳、抑郁、认知功能受损及生活质量下降），同时增加长期并发症风险，如心血管疾病、不孕症和痴呆。近年来，促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）测量已成为初级保健和常规健康筛查中标准血液检测的一部分，导致更多甲状腺功能减退症病例（尤其轻度或亚临床型）被治疗，甚至无症状个体也接受治疗，且未经治疗前生化确认。尽管诊断阈值未变，边界性TSH升高的检出增加在实践中导致左甲状腺素（L-T4）治疗更早启动和处方量稳步上升，但在此类病例中获益证据有限。早期正确诊断和干预对患者有益，但对无明显诊断证据的患者扩大使用L-T4则引发过度治疗担忧；相反，对于药物未适当调整或治疗计划未充分个体化的患者，欠治疗仍为关注点。本综述旨在通过检查现有文献中关于处方模式、诊断和治疗建议依从性及影响临床决策的因素，探索初级保健环境中甲状腺功能减退症过度和欠治疗的指征。
**Methods**
本范围综述（scoping review）遵循Arksey和O’Malley提出的方法学框架，并依据系统综述和荟萃分析首选报告条目扩展版（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews, PRISMA-ScR）进行报告。纳入标准要求研究聚焦于甲状腺功能减退症治疗（包括显性和亚临床型），通过检查诊断标准、监测模式、随访间隔、实验室值或处方实践（如左甲状腺素启动或剂量调整的适当性），或检查全科医生对甲状腺功能减退症的认知、态度或解释（包括指南使用和临床决策）。研究对象为18岁及以上成人，发表于英文，在初级保健环境中进行。初级保健环境定义为提供首诊、连续性和全科医疗服务的医疗环境，包括全科诊所、家庭医学诊所、社区卫生中心和门诊诊所。排除标准包括：研究甲状腺疾病与原发性甲状腺功能减退症无关者（如先天性甲状腺功能减退症、垂体性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症），以及仅研究妊娠期甲状腺功能减退症者；临床指南和综述；基于2000年前数据收集或发表的研究。检索在五个主要书目数据库（PubMed、Embase、CINAHL、Scopus和Cochrane图书馆）中进行，辅以引文追踪、参考文献筛查和专家知识。文献检索于2025年4月19日启动。使用Covidence软件进行文献选择，由两名独立评审员（BNS和MBB）进行标题/摘要筛选和全文筛选，分歧通过讨论解决。数据提取由同一两名评审员独立在Covidence中进行，使用定制化的数据提取模板。由于综述性质，未评估纳入研究的质量或偏倚风险。诊断标准基于血清TSH和总甲状腺素（T4）或游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）水平：显性甲状腺功能减退症定义为TSH高于正常上限（通常4.0–5.0 mIU/L）且T4估算值降低；亚临床甲状腺功能减退症定义为TSH升高但FT4正常。TSH参考范围约为0.4–4.0 mIU/L。指南（美国甲状腺协会ATA 2014、欧洲甲状腺协会ETA 2013、NICE 2019）建议TSH解读应考虑年龄、合并症和生理变异，老年人（>70–80岁）轻度TSH升高至6–7 mIU/L可能反映与更好生存相关的年龄相关生理变化，因此建议更保守的诊断和治疗阈值以最小化过度治疗风险。TSH持续高于10 mIU/L通常视为临床显著甲状腺功能减退症。本综述中，“过度治疗指征”包括基于不充分确认或偏离指南的治疗启动（如单次TSH测量后启动或TSH低于5时启动）以及治疗中TSH过低和/或T4升高；“欠治疗指征”包括尽管有明确指征（如持续高TSH和/或低T4）仍未启动治疗，以及治疗中TSH仍升高和/或T4仍低。数据采用描述性和主题性综合，通过四个结构化阶段进行分析：提取标准数据、编码为过度治疗或欠治疗、比较定量模式和定性主题、由两名研究人员迭代审查一致性。未进行正式荟萃分析或质量评价。
**Results**
PRISMA-ScR流程图展示了数据选择过程：五个数据库共识别1817项研究，去除731项重复后，筛选1086项标题和摘要，排除978项，剩余114项进行全文筛选；通过参考文献筛查和引文追踪识别6项记录，其中1项符合纳入标准，最终共纳入18项研究。在纳入研究中，13项为注册和审计研究，4项为调查研究，1项为混合设计。注册和审计研究覆盖英国（n=6）、美国、瑞典、法国、丹麦（2项）、瑞士、新加坡、新西兰各1项，样本量范围15至52298（中位数547）。调查研究代表印度（1项）、英国（1项）、美国（2项）、西班牙（1项）的全科医生观点，受访者数量从不足20到近900。所有研究总人群为103323（注册和审计人群102127，调查人群1002）。两项研究包含混合医生群体，其中全科医生比例分别为66.5%和57.4%。过度治疗指征在14项注册和审计研究中的12项中报告，患者比例范围9.5%至68.6%。多项研究描述了早期或非基于证据的替代治疗启动：Ayala等人发现60.3%的左甲状腺素处方在未生化确认甲状腺功能减退症的情况下启动；Medici等人观察到50%的患者在仅一次TSH测量>5 mIU/L后即开始治疗，治疗阈值随时间降低；Taylor等人展示了一个超过52000名成人的队列中，治疗启动向低TSH水平偏移，TSH<10 mIU/L时启动治疗的患者比例随时间增加；Cooper等人报告56.4%的患者在无生化证据下接受甲状腺素。在已接受治疗的患者中，La Cour等人识别出3.8%的过度治疗病例，多见于女性和年轻个体；Gunasekaran等人发现18%的患者在治疗两年后TSH水平受抑制（<0.4 mIU/L），提示过度替代，同样多见于年轻和女性患者。这些模式表明过度治疗常源于亚临床病例的早期启动、缺乏剂量调整和随访中未个体化TSH目标。欠治疗指征在14项注册和审计研究中的12项中报告，患者比例范围10%至53%。多项研究强调了甲状腺激素治疗启动或随访不足：Bengtsson等人报告24%的患者在诊断一年内未接受治疗，13%有持续TSH升高；La Cour等人识别出6.4%的欠治疗患者（三次连续TSH测量>10 mIU/L，中位随访4.3年）；Jager等人发现53.3%的患者未接受重复TSH检测或甲状腺激素替代；Gunasekaran等人观察到3312例治疗患者中29.5%在两年随访后仍有持续TSH升高。多项研究还报告了抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）检测使用有限和治疗启动前生化评估不完整。这些发现共同指出生化验证不足和随访欠佳是欠治疗的关键因素，尤其在老年人中。调查研究显示，相当比例临床医生在生化确诊的甲状腺功能减退症病例中也延迟治疗；Surana等人发现23.5%的全科医生在亚临床病例中不检测anti-TPO，36.3%至68.6%在显性甲状腺功能减退症中不进行重复检测；McDermott等人发现56%至81%的全科医生在亚临床甲状腺功能减退症中不进行anti-TPO检测；Diez等人报告22.1%的全科医生不治疗TSH在5-10 mIU/L之间的患者。同时，调查也揭示了过度治疗倾向，尤其在亚临床甲状腺功能减退症：Papaleontiou等人显示64.4%的受访者未根据患者年龄调整TSH目标；Allport等人报告80%的全科医生“有时”为老年患者亚临床甲状腺功能减退症处方甲状腺素。跨研究分析揭示了三个重复出现的解释主题：第一，治疗启动前生化确认有限，常见基于单次TSH测量或缺乏FT4/抗体评估；第二，随访和监测不足，导致过度和欠治疗；第三，临床实践中指南阈值应用不一致，尤其使用固定而非年龄调整的TSH目标。这些主题在所有研究中出现，表明偏离循证实践源于系统性和行为性因素而非孤立临床错误。图2展示了不同研究设计和人群规模下过度和欠治疗指征的分布：大型研究（主要为注册和审计）倾向于报告低至中度指征水平，但组内异质性显著；调查研究（通常较小人群）显示更多变异，包括若干高指征水平情况。总体而言，无一致模式表明研究设计和规模可完全解释变异。
**Discussion**
本范围综述发现初级保健中甲状腺功能减退症过度和欠治疗的指征一致且广泛。尽管甲状腺功能障碍诊断和监测生化简单，但仍频繁观察到偏离指南推荐阈值和随访程序。过度治疗由早期处方和有限生化确认驱动，欠治疗则与监测不足和保守启动实践相关。两者常见于诊断和治疗灰色地带，尤其在亚临床甲状腺功能减退症、不完整诊断工作及不一致随访中。跨研究变异显著，且不能完全由研究设计解释；图2显示指征水平分布无一致模式，表明额外因素可能影响发现。注册数据表明多达三分之二的新左甲状腺素处方在无完整诊断工作下启动；类似症状驱动和预防性处方模式也见于初级保健中其他领域（如质子泵抑制剂和抗生素使用），但左甲状腺素治疗通常长期或终身，提示这可能反映一般初级保健在不确定性下的决策而非甲状腺特异性管理不当。尽管基于注册的研究可能高估不当处方，但基于患者记录的研究提示症状驱动决策本身可能促进过度治疗；停药研究显示治疗撤除后高比例甲状腺功能正常，提示最初归因于甲状腺功能障碍的症状可能反映其他原因或暂时性甲状腺功能减退症。欠治疗同样普遍且临床相关：具有明确生化指征（如TSH≥10 mIU/L）的患者常未接受治疗或监测不足；类似治疗惯性也见于慢性病管理，归因于竞争性临床优先事项、老年或多病患者的获益-风险平衡不确定性及随访系统支持不足。不完整的诊断记录（基线TSH、FT4或甲状腺抗体测量缺失）加剧了过度和欠治疗；随访数据显示持续质量问题，包括TSH受抑制（提示剂量调整延迟）和持续生化甲状腺功能减退（反映长监测间隔或缓慢滴定）。方法学局限性（回顾性数据、缺失信息、横断面测量、指南标准变化）可能影响精确估计，但不足解释所观察到的偏差。调查显示自报告临床行为与注册和观测数据之间存在差距，表明指南意识本身不足以防止不当变异。患者相关因素（如偏好、依从性、疾病认知）虽未在本综述范围内，但可能影响治疗启动和持续，尤其亚临床病例中。未来研究应聚焦支持临床决策的干预措施（如决策支持工具），并通过定性研究澄清全科医生如何平衡指南、患者期望和临床判断。本综述综合了多样研究设计和医疗背景的证据，但旨在识别指征而非确定真实流行率，且各研究生化测量报告变异限制了对具体实验室阈值的分析。混合医生群体可能影响估计，但总体模式与初级保健样本一致。这些发现应视为实践变异信号而非不当护理的确切证据，外推至具体临床环境时需谨慎。
**Conclusion**
本范围综述发现了初级保健中甲状腺功能减退症过度和欠治疗的一致证据，主要由偏离指南推荐诊断阈值和随访常规驱动。过度治疗常源自轻度TSH升高时的早期启动和不完全的生化确认，而欠治疗则表现为缺乏治疗或随访不足。尽管方法学局限性可能影响精确估计，但审计、注册和调查结果汇聚表明这些模式反映了真实且广泛的临床行为。临床医生报告意图与实际实践之间的持续差异表明，解决甲状腺管理中的变异需要关注行为和组织因素，并为个体化决策提供更大支持，以改善甲状腺功能减退症患者的护理。
