《EUROPEAN JOURNAL OF NUTRITION》：Exploring the associations between lifestyle and dietary patterns with preclinical alzheimer’s disease: findings from La Rioja cohort study
编辑推荐：
研究目的：可改变的生活方式因素在维持大脑健康方面发挥着重要作用。本研究旨在探究与临床前阿尔茨海默病（preclinical Alzheimer’s disease）相关的生活方式行为，特别关注膳食模式，并通过将靶向代谢组学与自我报告膳食评估相结合，评估尿液膳食
研究目的：可改变的生活方式因素在维持大脑健康方面发挥着重要作用。本研究旨在探究与临床前阿尔茨海默病（preclinical Alzheimer’s disease）相关的生活方式行为，特别关注膳食模式，并通过将靶向代谢组学与自我报告膳食评估相结合，评估尿液膳食多酚代谢物作为植物性食物消费客观生物标志物的价值。方法：研究人员进行了一项病例对照研究，包括50名诊断为临床前阿尔茨海默病的个体和48名认知健康的对照者（年龄55-75岁，男女均有）。评估了人口学特征、心血管风险因素、体力活动、认知和社会参与度以及膳食模式。通过靶向超高效液相色谱-三重四极杆串联质谱（UHPLC–QqQ–MS/MS）分析24小时尿液样本。结果：以每日更高蔬菜和坚果摄入量以及更低加工食品摄入量为特征的膳食模式（与MIND饮食评分一致）与更好的认知结局相关。这些关联因参与认知刺激性活动而增强。尿液多酚代谢物，包括花青素（anthocyanins）、芪类（stilbenes）以及膳食黄烷-3-醇（flavan-3-ols）的肠道微生物衍生代谢物如戊内酯（valerolactones）和酚酸（phenolic acids），与植物性食物的消费呈正相关。结论：将富含植物的膳食模式与认知刺激相结合的生活方式改变可能支持临床前阿尔茨海默病诊断个体的认知韧性。尿液多酚代谢物代表客观生物标志物，可提高膳食-大脑健康评估的准确性。
论文解读文章
**研究背景**
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种多因素神经退行性疾病，其临床前阶段可持续20-30年，期间大脑已出现β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）沉积和tau蛋白病理改变，但未表现出明显认知症状。目前全球痴呆患者约5500万，预计2050年将增至1.39亿。尽管遗传因素（如APOE ε4等位基因）和年龄是AD的关键风险因素，但越来越多的证据表明，可改变的生活方式因素（如饮食、体力活动、认知参与）在维持大脑健康中起重要作用。然而，关于早期AD暴露组的系统性研究仍有限。本研究旨在探究与临床前AD相关的生活方式行为（特别关注膳食模式），并通过整合靶向代谢组学与自我报告膳食评估，评价尿液多酚代谢物作为植物性食物摄入客观生物标志物的价值。论文发表于《EUROPEAN JOURNAL OF NUTRITION》。
**研究内容与结论**
研究人员从西班牙拉里奥哈（La Rioja）地区的圣佩德罗大学医院（Hospital Universitario San Pedro）招募了50名近期诊断为临床前AD的个体（AD组）和48名年龄、性别匹配的认知健康对照者（对照组），年龄55-75岁。通过神经心理学评估（MMSE、ROCF、FCSRT）、脑脊液（CSF）生物标志物和MRI确认AD组诊断。采用食物频率问卷（FFQ）和三日饮食记录评估膳食模式，计算MIND饮食和MEDAS饮食评分；通过24小时尿液样本的靶向UHPLC–QqQ–MS/MS分析多酚代谢物。主要结论：富含蔬菜、坚果且低加工食品的膳食模式（符合MIND饮食）与更好的认知表现相关，且与认知刺激性活动（如阅读）结合时关联更强；尿液多酚代谢物（花青素、芪类、戊内酯、酚酸等）与植物性食物摄入呈正相关，可作为客观生物标志物；AD组APOE ε4等位基因频率更高、糖尿病患病率更高、教育水平更低、蔬菜摄入更少、加工食品（红肉、糕点）摄入更多。
**关键技术与方法**（不超过250字）
1. 研究对象：来自西班牙拉里奥哈队列（La Rioja cohort）的98名参与者（AD组50人，对照组48人）。
2. 膳食评估：使用经西班牙人群验证的半定量FFQ（115项食物条目）和三日饮食记录（3-DFR），计算每日摄入量，并计算MIND饮食评分（15分制）和MEDAS饮食评分（14分制）。
3. 尿液代谢组学：采用靶向超高效液相色谱-三重四极杆串联质谱（UHPLC–QqQ–MS/MS）定量24小时尿液中的多酚代谢物（包括花青素、芪类、戊内酯、酚酸等）。
4. 遗传与临床变量：通过TaqMan等位基因分型鉴定APOE基因型；测量体重、身高计算BMI；测定空腹血糖、糖化血红蛋白等。
5. 统计分析：使用卡方检验、t检验、逻辑回归、Pearson相关性分析，显著性水平P<0.05。
**研究结果**
**参与者特征**
AD组平均年龄较高，MMSE评分显著低于对照组（26.67 vs 29.44），但均>24；AD组APOE ε4等位基因频率更高（E3/E4: 48% vs 22.9%；E4/E4: 12% vs 2.1%），糖尿病患病率更高（20% vs 2.1%），教育水平更低（基本教育比例50% vs 25%）。BMI、高血压等无显著差异。
**生活方式与社会习惯**
AD组每日看电视>3小时的比例更高（42% vs 20.8%），每日阅读≤1小时的比例更高（82% vs 52.1%）。其他因素（体力活动、社交参与、记忆类活动）无显著差异。
**膳食模式与饮食评分**
基于FFQ数据，AD组蔬菜摄入量显著更低（P=0.0359），豆类与谷物摄入更高（P=0.0407）；红肉和工业糕点摄入更高，坚果和茶摄入更低。MIND饮食评分在对照组显著更高（P=0.0142），高依从性（≥10分）比例更高（47.9% vs 24%）；MEDAS评分无显著组间差异。
**营养素摄入**
基于3-DFR（经能量调整后），AD组每日可食部分更低、总蛋白质和动物蛋白更高、植物蛋白更低；碳水化合物、膳食纤维、钾、维生素C和叶酸摄入更低；每日饮水量更低。
**膳食多酚摄入与尿液生物标志物**
理论多酚摄入量（基于FFQ和Phenol-Explorer数据库）显示，对照组总多酚摄入略高，其中二氢黄酮醇、黄烷醇、羟基苯甲酸和芪类显著更高。尿液代谢组：总芪类排泄在对照组显著更高（P=0.0043），特别是二氢白藜芦醇及其硫酸结合物；其他类代谢物（花青素、戊内酯、酚酸等）在对照组普遍较高但未达统计学显著。
**相关性分析**
- 认知表现（MMSE、ROCF、FCSRT）与每日阅读时间正相关，与看电视时间负相关；MIND饮食评分与ROCF、FCSRT正相关。
- 蔬菜摄入与尿液香豆酸、肠内酯（enterolactone）正相关；水果摄入与花青素（飞燕草素、矢车菊素）、白藜芦醇代谢物和尿石素（urolithins）正相关；坚果摄入与戊酸衍生物（flavan-3-ol微生物代谢物）正相关。
- 红葡萄酒摄入与尿液花青素（锦葵色素-葡萄糖苷）、白藜芦醇硫酸结合物和酚酸正相关。
- 认知评分与总芪类、白藜芦醇衍生物、5-(3′,4′-二羟基苯基)-戊酸（5-(3′,4′-dihydroxyphenyl)-valeric acid）呈显著正相关，这些代谢物在对照组中浓度更高。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出：AD组年龄较大但MMSE仍正常，结合ROCF和FCSRT的细微损伤，支持临床前阶段特征；APOE ε4和代谢紊乱（高血糖、糖尿病）与AD风险相关。生活方式方面，低教育水平、高电视时间、低阅读时间与认知不良相关；MIND饮食而非整体地中海饮食与认知保护更相关。尿液多酚代谢物客观反映植物性食物摄入，白藜芦醇代谢物、戊内酯、花青素等与认知表现正相关，提示肠道微生物-饮食-大脑轴的潜在作用。研究局限性包括样本量小、横截面设计无法推断因果，需纵向研究验证。
**研究结论翻译**（原文Conclusions部分）：
总之，本研究的发现支持以下观点：以较高蔬菜和坚果摄入量、较低加工食品摄入量为特征的膳食模式（与MIND饮食一致）与更好的认知结局相关，并可能代表与AD预防或延缓相关的可改变因素。当与认知刺激性活动（如定期阅读）相结合时，这些生活方式因素似乎有助于构建一个多因素框架，在AD临床前阶段支持认知韧性和健康老龄化。
本研究进一步证明了基于LC–MS/MS的靶向代谢组学在选择性定量尿液多酚代谢物作为植物性食物摄入客观生物标志物方面的可行性和附加价值。多酚丰富食物摄入的增加与其相应尿液代谢物浓度升高相关，包括II相肝脏结合物（葡萄糖醛酸和硫酸结合物）、戊内酯、白藜芦醇衍生物以及可能来自肠道微生物代谢的多种低分子量酚酸。这些代谢物谱为自我报告膳食数据提供了客观支持，并可能提高研究饮食-大脑健康关系中膳食暴露评估的准确性。
总体而言，观察到的膳食模式、精神活动、尿液多酚代谢物与认知表现之间的关联强调了基于综合生活方式策略在减轻AD风险个体认知衰退方面的潜力。尽管不能建立因果关系，但这些发现强化了饮食-微生物-大脑相互作用作为认知健康可改变决定因素的相关性。需要设计良好的纵向研究和随机对照试验来确认这些关联、阐明潜在机制，并评估靶向生活方式干预在延缓高风险人群认知症状发作和提高生活质量方面的有效性。
