OPMD_TCM_PTM：面向口腔潜在恶性疾病中药蛋白的翻译后修饰位点识别模型

《Biomedical Signal Processing and Control》：OPMD_TCM_PTM: a post-translational modification sites identification model for oral potentially malignant diseases’ traditional Chinese medicine proteins

　　

口腔潜在恶性疾病（Oral Potentially Malignant Diseases, OPMD）是一类发生于口腔黏膜并具有恶性转化潜能的疾病。使用中药（Traditional Chinese Medicine, TCM）治疗这两种口腔潜在恶性疾病是一条重要途径。为进一步研究相关中药的生物学功能，研究人员提出了OPMD_TCM_PTM模型，用于分析白芍（Radix Paeoniae Alba）、雷公藤（Tripterygium wilfordii）和丹参（Salvia miltiorrhiza）中的翻译后修饰（Post-Translational Modification, PTM）位点。具体而言，OPMD_TCM_PTM采用轻量级梯度提升机（Light Gradient Boosting Machine, LightGBM）算法解决该分类问题。同时，本研究使用了多种特征，包括自适应跳跃二肽组成（Adaptive Skip Dipeptide Composition, ASDC）、BLOSUM62替换矩阵（BLOSUM 62）、k-间隔氨基酸组组成（Composition of k-Spaced Amino Acid Groups, CkSGAAP）、扩展氨基酸组成（Extended Amino Acid Composition, EAAC）和二肽组成（Dipeptide Composition, DPC）。为寻找有效特征元素，采用了沙普利加法解释（Shapley Additive exPlanations, SHAP）方法。在雷公藤数据集中，性能达到了准确率（Acc）91.78%，F1分数（F1 score）0.8843，马修斯相关系数（MCC）0.8212；在白芍数据集中，Acc为91.75%，F1分数为0.8831，MCC为0.8198；在丹参数据集中，Acc为91.68%，F1分数为0.8831，MCC为0.8191。本研究的源代码公开于 https://github.com/baowz12345/Tri_PTM_DAAM_CNN。

口腔潜在恶性疾病（Oral Potentially Malignant Disorders, OPMD）是一类具有恶性转化风险的口腔黏膜病变，如口腔扁平苔藓和口腔黏膜下纤维化，其恶性转化率可达2%–12%。中药（Traditional Chinese Medicine, TCM）在OPMD治疗中发挥重要作用，例如雷公藤（Tripterygium wilfordii）、白芍（Radix Paeoniae Alba）和丹参（Salvia miltiorrhiza）可通过调节免疫、抗炎等机制缓解病情。然而，这些中药蛋白的翻译后修饰（Post-Translational Modification, PTM）位点识别对于理解其生物学功能和药物作用机制至关重要，但现有方法缺乏针对性。因此，研究人员开发了OPMD_TCM_PTM模型，旨在高效识别上述三种中药蛋白中的PTM位点，为OPMD的中药治疗提供生物信息学工具。该论文发表于《Biomedical Signal Processing and Control》。

研究人员从传统中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）获取雷公藤（125个蛋白）、白芍（248个蛋白）和丹参（667个蛋白）的UniProt ID，并从UniProt数据库提取PTM位点信息。采用宽度为41的滑动窗口构建肽段样本（PTM位点为正样本，相邻位点为负样本），形成三个不平衡数据集。主要技术方法包括：特征提取阶段使用自适应跳跃二肽组成（Adaptive Skip Dipeptide Composition, ASDC）、BLOSUM62替换矩阵、k-间隔氨基酸组组成（Composition of k-Spaced Amino Acid Groups, CkSGAAP）、扩展氨基酸组成（Extended Amino Acid Composition, EAAC）和二肽组成（Dipeptide Composition, DPC）；分类阶段采用轻量级梯度提升机（Light Gradient Boosting Machine, LightGBM），并与线性判别分析（Linear Discriminant Analysis, LDA）、支持向量机（Support Vector Machine, SVM）、随机森林（Random Forest, RF）、XGBoost、级联森林（Cascade Forest, CF）等14种主流算法进行对比；特征优化阶段应用沙普利加法解释（Shapley Additive exPlanations, SHAP）方法评估特征重要性并降维。

**3.1 数据集**：研究人员从TCMSP平台获取了雷公藤相关的125个蛋白质、白芍相关的248个蛋白质和丹参相关的667个蛋白质。通过滑动窗口方法（宽度41），雷公藤数据集包含975个正样本和1774个负样本，白芍数据集包含1080个正样本和1976个负样本，丹参数据集包含1303个正样本和2390个负样本。所有样本均为41长度的氨基酸序列。

**3.2 性能评估**：采用14项指标评估预测系统性能，包括准确率（Accuracy, Acc）、错误率（Error_Rate）、精确率（Precision）、召回率（Recall）、特异度（Specificity）、错误发现率（False Discovery Rate, FDR）、错误遗漏率（False Omission Rate, FOR）、阴性预测值（Negative Predictive Value, NPV）、假阳性率（False Positive Rate, FPR）、假阴性率（False Negative Rate, FNR）、马修斯相关系数（Matthews Correlation Coefficient, MCC）、F1分数（F1 score）、AUC和PRAUC。

**3.3 三种中药中各特征的性能**：研究比较了五种特征（ASDC、BLOSUM62、CkSAAGP、DPC、EAAC）在三种中药数据集上分别与多种分类算法组合的表现。总体而言，BLOSUM62和EAAC特征能够获得较好性能，而ASDC、CkSAAGP、DPC特征表现较差。

- **3.3.1 雷公藤数据集**：ASDC、CkSAAGP、DPC特征下，仅有级联森林、决策树和随机森林获得尚可的性能，但特异度较低（如级联森林Sn 95.39%、Sp 28.27%、Acc 61.83%）。BLOSUM62特征下，级联森林、Hist Gradient Boosting、XGBoost和LightGBM表现良好，其中LightGBM达到Acc 91.56%、F1 0.9174、MCC 0.8321。EAAC特征下，XGBoost和LightGBM表现优秀（XGBoost Acc 87.77%、MCC 0.7624），但LightGBM的Acc为85.12%。

- **3.3.2 白芍数据集**：ASDC、CkSAAGP、DPC特征整体表现差（多数算法Acc低于70%）。BLOSUM62特征下，级联森林Acc 91.08%、F1 0.9122、MCC 0.8220，LightGBM Acc 90.54%、F1 0.9078、MCC 0.8119。EAAC特征下仅Hist Gradient Boosting、XGBoost和LightGBM获得可用性能。

- **3.3.3 丹参数据集**：ASDC、CkSAAGP、DPC特征下所有算法性能差；BLOSUM62特征下，LightGBM表现最佳（Acc 92.18%、F1 0.8902、MCC 0.8298），级联森林和Gradient Boosting次之；EAAC特征下，Gradient Boosting、XGBoost和LightGBM表现良好（LightGBM Acc 88.00%、F1 0.8170、MCC 0.7331）。

**3.4 特征构建与选择**：将五种特征组合后，LightGBM在三个数据集上均表现最优（雷公藤Acc 89.82%、F1 0.9001、MCC 0.7970；白芍Acc 91.42%、F1 0.9157、MCC 0.8318；丹参Acc 91.99%、F1 0.8870、MCC 0.8255）。采用SHAP方法进行特征选择后，进一步优化了模型性能。在雷公藤数据集中，SHAP选择的特征组合下，级联森林在准确率和特异度上取得均衡（Acc 91.95%、Sn 92.39%、Sp 82.76%），而随机森林虽准确率高但特异度低（倾向过拟合）。在白芍数据集中，XGBoost、随机森林和MLP表现优异（Acc>88%）。在丹参数据集中，LightGBM仍居首位（Acc 91.99%、F1 0.8870、MCC 0.8255），梯度提升模型整体占优。传统模型如线性判别分析（LDA）和支持向量机（SVM）表现不佳（Acc低于82%、MCC低于0.65），而朴素贝叶斯变体受限于特征独立性假设，MCC低于0.60。

**讨论总结**：研究人员通过SHAP分析揭示了各特征对预测的贡献，并比较了SHAP选择后的特征组合与原始特征组合的效果。结果表明，BLOSUM62和EAAC特征对PTM位点分类贡献较大，而ASDC、CkSAAGP和DPC特征贡献有限。在不同数据集中，SHAP选择后的特征组合能够保持或提高模型性能，尤其LightGBM、Hist Gradient Boosting和XGBoost表现稳定。传统模型在非线性复杂数据上表现不佳。研究强调在类别不平衡数据中，MCC比准确率更能反映模型真实性能，例如Borden Learning虽准确率87.02%但MCC仅0.7418，存在对真阴性偏差。最后，研究人员指出未来方向包括设计更有效的特征表示（如氨基酸残基相互作用和全局序列动力学）、探索针对功能位点预测的先进分类算法，以及集成流形学习或深度学习自编码器等鲁棒降维技术。

**研究结论翻译**：雷公藤、白芍和丹参是广泛用于治疗多种人类和动物疾病的中药，在OPMD治疗中显示疗效。本研究提出的框架利用LightGBM模型和基于轮廓的特征表示，识别与OPMD治疗相关的中药蛋白中的翻译后修饰（PTM）位点。为评估该方法性能，系统融入了ASDC、CkSAAGP、DPC、EAAC和BLOSUM62等多种典型特征描述符，并与多种最先进分类算法进行比较。为优化特征选择，使用SHAP评估特征重要性和降低维度，从而优化预测模型。未来研究需考虑设计更有效的特征表示，特别是融入氨基酸残基相互作用的上下文信息和全局序列动态；探索针对特殊功能位点预测的高级分类算法；以及集成鲁棒的数据降维技术（如流形学习或深度学习自编码器），在保留生物学相关模式的同时最小化计算复杂度。