《Blood》：PKMYT1 is a Targetable Vulnerability in del(17p) High-Risk Multiple Myeloma
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阿娜伊丝·沙夫古利泽（Ana?s Schavgoulidze）|崔健（Jian Cui）|杰西卡·恩西纳斯·马约拉尔（Jessica Encinas Mayoral）|瓦内萨·法瓦苏利（Vanessa Favasuli）|斯里坎特·塔卢里（Srikanth Talluri）|萨布丽娜·马赫奥（Sabrina Maheo）|克洛伊·塞鲁蒂（Chloé Cerutti）|马苏德·沙马斯（Masood Shammas）|丹尼尔·普里莫（Daniel Primo）|卡门·维森特（Carmen Vicente）|玛尔塔·拉雷奥斯（Marta Larrayoz）|何塞·A·马丁内斯-克莱门特（José A. Martínez-Climent）|肯尼斯·C·安德森（Kenneth C. Anderson）|阿尼尔·阿克塔斯-萨穆尔（Anil Aktas-Samur）|梅赫梅特·凯马尔·萨穆尔（Mehmet Kemal Samur）|埃尔韦·阿韦-卢瓦索（Hervé Avet-Loiseau）|吉尔·科雷（Jill Corre）|玛丽亚特蕾莎·富尔奇尼蒂（Mariateresa Fulciniti）|尼基尔·C·蒙希（Nikhil C. Munshi）
美国马萨诸塞州波士顿市丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）医学肿瘤学系
摘要
17p染色体的缺失是多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）中最严重的细胞遗传学异常之一。通过将患者骨髓瘤细胞的RNA-seq数据与骨髓瘤细胞系的遗传依赖性数据相结合，我们发现蛋白激酶膜相关酪氨酸/苏氨酸1（PKMYT1）是携带del(17p)突变的骨髓瘤细胞中的一个潜在治疗靶点。使用选择性抑制剂RP-6306抑制PKMYT1的活性可导致DNA损伤积累、微核形成和有丝分裂崩溃，从而优先杀死携带del(17p)突变的骨髓瘤细胞，而对不携带该突变的骨髓瘤细胞和健康细胞影响较小。RP-6306还在异种移植模型和TP53缺陷的共基因模型中减少了肿瘤负荷并延长了生存期。综上所述，我们的研究结果将PKMYT1确定为可靶向的分子，并支持将PKMYT1抑制作为针对携带del(17p)/TP53缺陷的骨髓瘤患者的治疗策略。
