《Blood》：Dynamic genetic and non-genetic RAS pathway activation drives resistance to FLT3 and BCL2 inhibitor therapy
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凡妮莎·E·肯尼迪（Vanessa E. Kennedy）|谢丽尔·佩雷茨（Cheryl Peretz）|阿努什卡·瓦利亚（Anushka Walia）|布伦达·奇拉（Brenda Chyla）|严松（Yan Sun）|杰森·希尔（Jason Hill）|伊莱恩·陈（Elaine Tran）|安德鲁·D·科（Andrew D. Koh）|蒂莫西·费恩格（Timothy Ferng）|萨曼莎·平塔尔（Samantha Pintar）|马修·琼斯（Matthew Jones）|博格丹·波佩斯库（Bogdan Popescu）|伊莎贝尔·洛梅利（Isabelle Lomeli）|法里德·谢哈布（Farid Chehab）|娜塔莉亚·穆拉德（Natalia Murad）|奥古斯特·约翰（August John）|里图·罗伊（Ritu Roy）|亚当·奥尔申（Adam Olshen）|克里斯汀·A·贝里希尔（Christine A. Berryhill）|克里斯托弗·戴维斯（Christopher Davis）|凯瑟琳·C·史密斯（Catherine C. Smith）
美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学医学院血液学/肿瘤学系
摘要
对复发肿瘤进行全基因组测序可以揭示与癌症治疗耐药性相关的突变，但仅凭此不足以全面评估复发的所有原因。由于肿瘤固有的异质性，治疗过程中的肿瘤演变可能会选择出基因上不同的克隆或恶性转录状态的改变，而这些变化无法通过全基因组测序检测到。我们对接受BCL2抑制剂venetoclax和FLT3抑制剂gilteritinib（Ven/Gilt）治疗的急性髓系白血病（AML）患者进行了多组学单细胞（SC）DNA/蛋白质及RNA/蛋白质分析，以研究驱动耐药性的免疫表型、转录和基因克隆演变。研究发现，虽然Ven/Gilt有效清除了FLT3突变克隆，但耐药性与多种机制相关的RAS激活有关，包括选择RAS突变克隆、非突变性RAS转录程序的上调以及向RAS相关单核细胞AML分化的转变。在一种模拟非突变性RAS转录激活导致单核细胞分化的体外模型中，我们证明了RAS通路抑制可使肿瘤重新对Ven/Gilt产生敏感性。这些数据表明，患者中的耐药性途径可能通过多种遗传和非遗传机制被激活。研究结果强调RAS信号通路在FLT3和BCL2抑制剂耐药性中起核心作用，并与AML单核细胞分化密切相关，同时指出RAS通路抑制是一种可行的临床策略来对抗耐药性。CT# NCT03625505
