《Blood Cells, Molecules, and Diseases》：A real-world analysis of polycythemia vera at two comprehensive cancer centers in Cali, Colombia
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真性红细胞增多症（polycythemia vera, PV）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm, MPN），其特征为造血干细胞的克隆性增殖，主要由JAK2基因突变驱动。尽管已建立明确的诊断和治疗标准，但拉丁美洲地
真性红细胞增多症（polycythemia vera, PV）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm, MPN），其特征为造血干细胞的克隆性增殖，主要由JAK2基因突变驱动。尽管已建立明确的诊断和治疗标准，但拉丁美洲地区PV的临床和分子特征相关数据仍然匮乏。本研究旨在描述哥伦比亚南部一家专业血液学/肿瘤学中心PV患者的流行病学、临床、血液学和治疗特征。研究人员对2015年7月至2023年7月期间在哥伦比亚卡利市Hemato Oncólogos S.A.和Clínica Imbanaco两家机构确诊的≥18岁PV患者进行了回顾性队列分析。通过查阅59例连续患者的病历，收集人口学信息、JAK2突变状态、血液学参数、初始治疗、复发原因及预后等数据。采用描述性统计进行分析，分类变量采用卡方检验/Fisher精确检验，连续变量采用Student t检验、方差分析（ANOVA）或非参数检验进行组间比较，以P<0.05为差异具有统计学意义。该队列共纳入59例患者，男性略占多数（50.8%），平均年龄为70.1±12.3岁，诊断时平均年龄为60.1±11.3岁。61.0%的患者检测到JAK2突变，81.4%的患者为高危风险分层。诊断时平均血红蛋白水平为17.2±2.9 g/dL，末次随访时降至14.4±2.6 g/dL。主要治疗方案为乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid, ASA）联合羟基脲（32.2%）或单纯放血治疗（28.8%）。随访期间（平均0.9±3.6年），37.3%的患者出现复发，部分需要升级治疗至羟基脲或芦可替尼（ruxolitinib）。总体死亡率为15.3%。存活患者与死亡患者之间在基线血红蛋白水平、年龄、JAK2状态或治疗方式方面均未发现统计学显著差异。
本研究基于发表于《Blood Cells, Molecules, and Diseases》的论文，对哥伦比亚西南部两家专业血液学/肿瘤学中心收治的真性红细胞增多症（PV）患者进行了真实世界分析。
研究背景与问题：骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一类起源于造血干细胞（hematopoietic stem cells, HSCs）的疾病群，其病理生理学主要由单一基因突变驱动，表现为多能造血干细胞的持续异常增殖。PV作为四种经典MPN亚型之一，是一种罕见的临床实体，年龄标准化发病率约为0-4/100,000人年。近几十年来，MPNs患者的遗传特征分析对于准确诊断至关重要。估计几乎所有PV患者均携带JAK2基因突变，其中JAK2 V617F突变约占97%。尽管国际上已有明确的诊断和治疗标准，但拉丁美洲地区PV的临床和分子特征数据仍然十分有限，该地区的疾病负担可能被低估。本研究旨在填补这一知识空白，为优化该地区PV患者的管理提供依据。
研究设计与方法：研究人员开展了一项回顾性观察性研究，纳入2015年7月至2023年7月期间在哥伦比亚卡利市两家综合癌症中心（IDC Instituto de Cáncer Hemato Oncólogos和Clínica Imbanaco）确诊的≥18岁PV患者。研究采用非概率连续抽样策略，从机构血液学服务登记系统中识别符合纳入标准的连续病例。收集的变量包括：人口学特征、JAK2突变状态、诊断及末次随访时的血红蛋白水平、初始治疗策略、治疗调整、风险分层、随访期间复发情况及生存状态。统计分析采用描述性统计，分类变量采用卡方检验/Fisher精确检验，连续变量采用Student t检验、方差分析（ANOVA）或非参数检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
主要研究结果：
基线特征：共纳入59例PV患者，男性30例（50.8%），女性29例（49.2%），平均年龄70.1±12.3岁，诊断时平均年龄60.1±11.3岁。JAK2突变状态在47例患者中可获知：36例（61.0%）阳性，11例（18.6%）阴性，12例（20.3%）未进行分子检测。风险分层显示48例（81.4%）为高危，11例（18.6%）为低危。诊断时平均血红蛋白为17.2±2.9 g/dL。
治疗模式：初始治疗方案多样，最常见为乙酰水杨酸（ASA）联合羟基脲（19例，32.2%），其次为单纯放血治疗（17例，28.8%）。其他方案包括：羟基脲单药（12例，20.3%）、ASA联合放血（6例，10.2%）、放血联合羟基脲（3例，5.1%）、ASA+放血+羟基脲（1例，1.7%）及芦可替尼（1例，1.7%）。
随访与血液学反应：平均随访时间为0.9±3.6年。期间平均血红蛋白从基线17.2±2.9 g/dL降至14.4±2.6 g/dL，平均降低2.9±3.1 g/dL。尽管接受治疗，19例患者（37.3%）出现复发（定义为血液学进展或治疗反应丢失）。复发患者中，8例（42.1%）转换为羟基脲，7例（36.8%）升级为芦可替尼，3例（15.8%）转换为ASA联合羟基脲，1例（5.3%）恢复放血治疗。
预后与死亡率分析：末次随访时，9例患者（15.3%）死亡，50例（84.7%）存活。死亡患者末次联系年龄高于存活者（73.6±9.7岁 vs. 69.5±12.6岁；P=0.446），但无统计学显著性。死亡患者基线血红蛋白较低（15.9±3.3 g/dL vs. 17.4±2.8 g/dL），差异亦无统计学显著性（P=0.446）。JAK2状态分布方面，33例存活者（91.7%）为JAK2阳性，而死亡者中仅3例（8.3%）为阳性；11例JAK2阴性患者中4例（36.4%）属于死亡组（P=0.076）。值得注意的是，初始接受ASA+放血+羟基脲治疗的所有患者（1例，100%）均属于死亡组，但未达到统计学显著性（P=0.339）。
讨论与结论：研究人员在讨论部分首先将本队列与国际大型队列进行了比较。本队列诊断时平均年龄约60岁、性别分布接近均衡的特点，与REVEAL研究（美国，n=2510）的结果高度一致，后者入组时平均年龄约64岁，男性占54%。本研究中高危患者占比81.4%，与REVEAL研究的77.3%相近，反映了PV患者共同的心血管代谢负担。
关于血栓风险与红细胞压积控制，研究人员指出，尽管采用符合指南的治疗，仍存在相当的血栓易感性，这与随机试验及真实世界证据一致。ECLAP试验确立了低剂量阿司匹林在降低PV患者非致死性心肌梗死、非致死性卒中、静脉血栓或心血管死亡复合终点中的作用。CYTO-PV随机试验证明，将红细胞压积（hematocrit）目标设定为<45%可显著降低主要血栓事件和心血管死亡风险。除红细胞压积外，白细胞增多症（leukocytosis）是血管风险的独立可调控信号：CYTO-PV亚组分析显示，白细胞计数（white blood cell count, WBC）>7×10
9/L时血栓风险增加，>11×10
9/L时达到统计学显著性。REVEAL研究的前瞻性数据进一步表明，即使红细胞压积维持≤45%，急性和持续性WBC升高仍可预测血栓事件，这支持在持续性白细胞增多症患者中进行减细胞治疗的观点。研究人员强调，这些观察为其所见的尽管红细胞压积降低但仍出现复发的情况提供了背景，并支持对红细胞增多症和白细胞增多症进行双重警惕控制的重要性。
关于分子特征与诊断完整性，本系列最显著的特点是JAK2检测率（61%）低于预期。在大多数队列中，JAK2 V617F存在于>95%的PV患者中，JAK2外显子12（exon 12）突变占V617F阴性病例的2-5%。这一差异很可能反映了研究期间检测可及性不足和分子检测不完整，通常受限于高复杂性医疗的经济可及性约束。这凸显了资源有限环境中的实际差距：对于JAK2阴性伴PV形态学特征的红细胞增多症，2016年WHO分类建议进行骨髓活检（bone marrow biopsy），并在可行时进行外显子12检测，这一建议在WHO-HEM5/ICC 2022框架中得以保留。扩大敏感分子诊断和骨髓组织病理学的可及性，可实质性减少漏诊和误诊。
关于脾肿大（splenomegaly）与疾病负担，临床可触及的脾肿大在约三分之一的PV患者诊断时即可出现，若采用体积测量评估则更为常见，其与较高的疾病负担和某些报告中的进展风险相关。当代数据估计临床可触及脾肿大见于30-40%的患者，采用体积阈值时检出率更高。
关于治疗模式，研究人员指出初始管理方案——低剂量阿司匹林、放血至红细胞压积<45%、高危患者采用羟基脲减细胞治疗——与国际标准一致，源自ECLAP和CYTO-PV研究。对于羟基脲耐药或不耐受的患者，芦可替尼已显示出优于最佳可用治疗的疗效，包括红细胞压积控制、脾脏体积缩小和症状改善，RESPONSE-2及长期扩展研究中显示出持久获益，包括与对照组相比暴露调整后的血栓栓塞事件率更低。同时，长效干扰素（特别是ropeginterferon alfa-2b）正作为疾病修饰治疗选项崭露头角。在PROUD-PV和CONTINUATION-PV研究中，ropeginterferon实现了早期非劣效控制，并在长期复合结局方面显示出优效性，包括更深的血液学和分子学反应、改善的无事件生存（event-free survival）以及持久的放血独立性。在拉丁美洲扩大干扰素制剂的可及性，可能显著降低复发率并改变疾病自然史，尤其适用于年轻患者或希望避免长期细胞毒性治疗者。
关于流行病学与区域背景，全球PV发病率估计通常为0.7-1.0/100,000人年（存在地区差异），美国患病率为44-57/100,000。这些数据与本研究系列共同提示，由于分子检测和转诊途径有限，PV在拉丁美洲部分地区可能被低估。加强诊断能力和建立区域登记系统，将有助于明确真实负担和医疗差距。
研究结论部分，研究人员指出：本回顾性研究提供了关于哥伦比亚西南部两家专业血液学/肿瘤学中心PV患者临床、血液学和治疗特征的宝贵证据。该队列证实了若干已确立的模式，如诊断时平均年龄、经典心血管危险因素的高患病率、JAK2突变的常见存在；同时也揭示了一些独特发现，包括相对较低的分子检测率以及几乎均等的性别分布。尽管采用放血、低剂量阿司匹林及必要时减细胞治疗的指南指导治疗，血栓事件的高发生率仍突显了更需要个体化治疗策略、警惕监测和精细化风险分层模型的必要性。观察到的复发率进一步强化了PV的慢性和动态性特征，与国际大型自然病史报告一致。特别值得注意的是JAK2阳性率相对较低，这凸显了资源受限环境中的关键诊断差距。确保更广泛地获得敏感分子诊断（包括JAK2外显子12检测和扩展二代测序面板）对于提高诊断准确性、风险分层和早期治疗干预至关重要。这些发现强调迫切需要加强区域诊断基础设施，并在拉丁美洲设计前瞻性多中心研究，纳入分子生物标志物、长期临床结局和患者报告结局（如生活质量），这些因素在治疗决策中的核心地位日益得到认可。此外，将新兴治疗策略（如干扰素和JAK抑制剂）整合到本地实践中，同时改善心血管危险因素管理，可能有助于降低复发率和血栓并发症。最终，本研究有助于缩小拉丁美洲PV流行病学和管理方面的认识差距。扩大现代诊断技术的可及性、标准化风险适应性护理、将患者为中心的结局嵌入未来研究，将是优化PV综合管理和使区域实践与全球护理标准接轨的关键步骤。
本研究的局限性包括：回顾性设计固有的信息偏倚和选择偏倚；样本量较小（n=59）导致把握度不足；缺乏长期前瞻性随访，无法评估向骨髓纤维化或急性髓系白血病转化的关键里程碑；分子特征不完整，仅61%的患者报告JAK2阳性，远低于PV中预期的~98%；缺乏生活质量评估；以及研究结果向研究机构外推广的局限性。
