《Bone Reports》：The natural history of osteogenesis imperfecta: a systematic review
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成骨不全症（OI）是一种罕见的遗传性疾病，以骨骼脆性、多样的临床表现和表型异质性为特征。理解其自然史对于预测临床需求至关重要。本系统综述汇集了关于OI自然史的文献，重点关注诊断、体征、症状和事件（SSEs）以及死亡率。于2024年3月24日检索了MEDLINE
成骨不全症（OI）是一种罕见的遗传性疾病，以骨骼脆性、多样的临床表现和表型异质性为特征。理解其自然史对于预测临床需求至关重要。本系统综述汇集了关于OI自然史的文献，重点关注诊断、体征、症状和事件（SSEs）以及死亡率。于2024年3月24日检索了MEDLINE、Embase和Embase会议摘要。纳入了纵向（随访≥5年）和横断面研究（按年龄分析结局），由于OI治疗的变异性，无论是否干预均纳入。共纳入66项研究。诊断年龄差异很大；严重OI通常在儿童早期诊断，而较轻类型表现出更大的变异性。SSEs在各个年龄阶段表现。部分SSEs在儿童期进展迅速（如脊柱侧弯和骨骼畸形），而其他SSEs（如心脏、眼部、听觉和关节问题）在成年期出现，通常比一般人群更早且更常见。严重表型可能比较轻类型更早出现且症状更重。骨折在儿童期和青春期可能最频繁，但持续到成年期，肢体骨折报告最多。衰老、妊娠和绝经可能增加髋部、脊柱和股骨骨折的风险。预期寿命比一般人群平均缩短男性9.5年、女性7.1年。主要死亡原因包括OI相关并发症、心血管和呼吸系统问题以及骨折相关创伤。SSEs的异质性和进行性特点支持需要量身定制的多学科长期护理。然而，显著的证据空白和方法学不一致限制了可比性，突显了进一步证据的必要性。
1. 背景
成骨不全症（OI）是一种罕见的遗传性疾病，导致骨骼和结缔组织结构受损，增加骨骼脆性。OI患者还可能经历一系列相关症状，如听力丧失、生长缺陷和心血管异常。OI由破坏胶原蛋白产生和结构的基因突变引起，并表现出基于临床严重程度和遗传背景分类的显著表型异质性。它与更常见的骨丢失疾病如骨质疏松症（以低骨量和微结构恶化为特征）形成对比。可于出生时识别的OI类型发生率为1/10,000-20,000，而较轻微类型通常在生命后期诊断，发生率相似。目前尚无广泛批准的OI治疗方法；大多数治疗为超说明书使用。奈立膦酸是意大利唯一国家批准用于治疗OI的双膦酸盐，帕米膦酸是日本唯一国家批准用于治疗OI的双膦酸盐。OI治疗可改善低骨量等临床发现；然而，尚无确凿证据支持其预防OI骨折的有效性。在缺乏有效或治愈性治疗的情况下，存在显著未满足的需求，因为骨折复发和其他长期症状严重影响OI患者的生活。提高对OI相关广泛体征和症状及其进展的认识，有助于改善未来护理。疾病自然史最好通过纵向、前瞻性研究来理解，但OI的罕见性和表型多样性使研究具有挑战性。尽管存在部分纵向研究数据，但数据仍然稀少。当无法获得前瞻性纵向数据时，回顾性队列研究和以年龄为分析因素的横断面研究也可提供有价值的见解。自然史数据传统上描述无干预情况下的疾病进展，然而在OI等疾病中，干预和治疗至关重要，几乎所有患者都接受治疗。因此，提供OI自然史数据的研究通常包括接受治疗的患者。这些研究通过识别与疾病相关的人口学、遗传和环境因素，仍能提供有价值的见解。尽管存在OI自然史的信息性数据，但迄今尚未进行系统综述（SR）来汇总这些数据。通过纳入以年龄为分析因素的纵向和横断面数据，本SR旨在在广义上综合当前可用的OI自然史数据，捕捉初始表现和长期结局，并识别常见体征和症状、进展模式以及存在不一致的区域。
2. 方法
本SR遵循Centre for Research and Dissemination的系统综述实施指南进行，研究方案前瞻性注册于PROSPERO (CRD42024536369)。总体综述问题是：OI的自然史是什么？子问题包括：OI诊断的典型年龄和表现；与OI相关的发病率，包括体征、症状和事件（SSEs）；SSEs的发病年龄；SSEs与OI类型和“严重程度”的关系；OI患者的预期寿命；OI的死亡原因。根据PICOS原则制定了纳入和排除标准。于2024年3月24日检索了MEDLINE、Embase和Embase会议摘要，并手工检索了2021-2024年五个会议的论文集。去重后，由两名研究者独立进行标题和摘要筛选，并对所有研究进行反向引文检索。随后对剩余研究进行全文审查以确定资格。两名研究者提取信息，包括文章细节、地区、研究设计、治疗中心、样本量、患者人口学特征和自然史数据。由于研究方法和人群的异质性，数据以叙述方式综合，仅在原始研究中明确定义和明确陈述时才纳入定量值。数据按OI相关SSEs和数据类型分组。合成旨在识别OI进展的模式以及按年龄组、性别和OI类型（如有说明）划分的结局差异。一名研究者使用多种定制版JBI病例系列评价工具、CASP队列研究检查表和JBI横断面评价工具进行质量评估。
3. 结果
本综述纳入66项独特研究，涵盖OI诊断（n=13）、SSEs进展（n=51）和死亡率（n=3）。44项报告包含纵向分析，29项包含以年龄为分析因素的横断面分析。队列规模中位数为84人，范围从12到8444。多数研究未区分OI类型；三项关注I型，三项关注OI严重程度。
3.1 研究质量评估
纳入研究的质量参差不齐，部分缺乏人口学和临床信息。例如，49项研究未报告队列的种族背景。四项病例系列和四项横断面研究未提供OI类型分布、平均年龄或性别分布等详细信息。混杂因素处理是另一个问题，五项队列研究和九项横断面研究未提供足够策略。此外，四项研究仅限于摘要，难以全面评估其质量和可靠性。
3.2 OI诊断的典型年龄和表现
12项研究报告了来自纵向分析的OI诊断年龄。其中八项研究报告了整个观察队列的平均诊断年龄，范围从1.7到13.7年。在亚组内，严重OI表型通常在出生或子宫内诊断，而轻度OI诊断常在婴儿期进行。某些情况下，OI可至成年期仍未被诊断。
3.3 与OI相关的发病率，包括体征、症状和事件
3.3.1 肌肉骨骼问题和身体损害
12项研究报告了首次骨折年龄。整个观察队列的平均首次骨折年龄范围从0.96到2.63年。严重OI类型的儿童骨折最早。首次骨折常见于肢体，椎体骨折在诊断时也很常见。六项研究报告了全生命周期的骨折率和部位。平均而言，儿童骨折比成人更频繁。肢体是儿童最常见的骨折部位。在成人中，20岁以下个体骨折率最高，55岁后骨折率增加，尤其在女性中。髋部和股骨骨折在55岁以上人群中更常见。一项研究关注妊娠相关骨折，发现24%的女性在妊娠期间发生骨折，最常见于孕晚期或分娩后6个月内。所有产后骨折的女性（8/8，100%）均在哺乳。六项研究报告了脊柱侧弯，发病随年龄增加，严重OI类型恶化更快。四项研究报告了颅颈交界问题（CJP），基底印象平均在2岁时诊断，80%在20岁前诊断。严重OI是基底印象或内陷的危险因素（OR=22.04）。六项研究报告了其他骨相关问题，腰椎BMD Z-score随年龄增加而增加，严重OI类型Z-score最低。一项研究发现27%的参与者缺乏维生素D，年龄、季节和OI严重程度与维生素D缺乏正相关。一项研究发现儿童术后骨髓炎相对风险超过30，成人则为6。另一项发现骨骼畸形与经历超过10次骨折、延迟步态和肌无力相关。三项研究检查了与OI相关的关节问题，一项发现髋臼内陷从首次评估的45%增加到2年随访时的66%。另一项研究发现骨关节炎常在40岁前出现。33%的儿童和20%的成人存在全身性过度活动。七项研究调查了OI儿童的生长问题，显示生长速度慢于一般人群，尤其在青春期生长突增期和严重OI类型中。一项研究发现儿童期肥胖在青春期开始时增加。一项研究显示步态 onset 延迟，严重OI类型受影响最大。一项研究检查了慢性疼痛（>3个月），影响41.8%的队列，成人受影响比儿童更严重（69.7% vs. 29.7%）。慢性疼痛的预测因素包括年龄、轮椅使用和频繁骨折。
3.3.2 心血管问题
四项研究检查了OI患者的心脏问题，轻度瓣膜反流是所有年龄最常见的问题。一项研究报告了与一般人群相比，心脏相关疾病（心力衰竭、二尖瓣反流、主动脉瓣反流、房颤或扑动）的发生率显著升高，onset通常在50岁左右早于一般人群。儿童收缩功能优于成人，但调整体表面积（BSA）后参数与一般人群不同。一项研究发现40岁后高胆固醇血症和高脂血症诊断增加。两项研究考虑了OI的呼吸问题，III型OI患者的FEV1和FVC显著低于一般人群，胸壁畸形主要影响严重OI患者并进一步降低肺功能。
3.3.3 生殖问题
四项研究调查了OI女性的妊娠结局。一项报告50名女性中12人发生妊娠或哺乳相关骨折（25%椎体，30%股骨）。另一项发现妊娠期和产后骨折风险显著高于一般人群（RR 221）。一项发现OI队列的绝经年龄与一般人群无显著差异。关于新生儿结局，一项报告显示OI女性所生新生儿低出生体重（<2500g）和新生儿重症监护病房（NICU）入院率更高。
3.3.4 牙齿、视力和听力问题
一项研究显示OI患者发生眼部疾病的风险显著增加，且 onset 年龄早于一般人群。八项研究检查了听力丧失，听力丧失者平均年龄更大；青少年中34.1%已有听力丧失。传导性听力丧失在儿童中更常见，而感音神经性或混合型随年龄增加。两项研究发现OI成人和儿童中牙本质生成不全患病率相似，III型OI受影响最大。从未接受双膦酸盐治疗的儿童牙齿萌出时间早于一般人群。
3.4 OI患者的预期寿命和死亡原因
三项研究检查了死亡率，发现预期寿命略低于一般人群。一项报告男性中位生存年龄72.4 vs. 81.9，女性77.4 vs. 84.5，并报告了26例儿童死亡（15例1岁前），4.5%的死亡由外部原因（包括创伤和骨折）引起。心血管疾病是常见死亡原因，但相对风险（RR）未增加。OI人群中呼吸系统疾病（SHR 3.1）和胃肠道疾病（SHR 4.2）的死亡风险增加。另一项研究发现OI的死亡率风险比（HR）为6.49，男性风险高于女性。主要死亡原因包括OI（未进一步定义）（20%）和心血管疾病（20%）。第三项研究报告住院OI队列17年死亡率为6.2%，平均死亡年龄60.8岁。
4. 讨论
本SR综合了当代队列中OI自然史的文献，其中许多患者接受治疗，揭示了可变的诊断模式，且因缺乏前瞻性纵向数据而对该疾病进展的认识有限。主要发现包括许多SSEs onset 早于一般人群且频率更高，以及几种体征和症状随年龄和OI严重程度增加而影响增大，预期寿命略有缩短。本报告发现受多种因素限制：异质性研究设计、过时或有限的数据集、缺乏特定结局（如死亡原因）的全面数据。研究质量参差不齐也限制了结果解释。尽管存在这些局限性，但广泛纳入以年龄为分析因素的横断面数据使我们能够突出重要模式和空白，支持进一步纵向研究的必要性。为最佳代表OI人群，本综述纳入了任何类型的干预，因为在高度负担性疾病中，治疗重要性使得难以识别完全未治疗个体的数据。被识别的研究中大多数患者接受了治疗，个体间治疗和干预差异很大。本综述中诊断年龄在各研究间不同，但平均在儿童期报告，III型OI比I型OI诊断年龄更年轻。研究表明从体征和症状（尤其是骨折） onset 到OI诊断可能存在显著延迟，这常见于I型OI。总体而言，队列规模和特征的差异使得难以对诊断年龄得出一致结论。理解OI诊断时机的主要挑战之一是许多可用数据已过时，可能无法代表当前趋势。诊断延迟的一个关键原因是较轻OI类型中早期骨折症状可能类似于非意外伤害或其他疾病。此外，医疗专业人员可能缺乏对该疾病的足够认识。本综述未能全面捕捉诊断时的典型表现，这是由于纳入标准旨在收集纵向结局和年龄相关进展的自然史数据。OI导致广泛的体征和症状，影响整体发育和功能，给患者和照护者带来显著负担。严重OI患者往往比轻度患者更早且更强烈地经历SSEs。大多数SSEs onset早于一般人群，但除骨折外，关于终生症状患病率和严重程度比较的数据有限。一些症状的严重程度随年龄增加而增加，且通常不会缓解。虽然本综述未系统评估体征和症状之间的联系，且因果关系难以通过观察性研究评估，但推测SSEs在加重和整体健康影响方面相互关联。关于SSEs的纵向数据缺乏主要源于OI的罕见性。此外，儿科和成人护理的分离常导致医疗记录碎片化，许多患者在向成人护理过渡过程中失访。预期寿命在OI患者中低于一般人群，但当前证据不足。关于死亡原因的数据有限且缺乏特异性。本综述中死亡率数据未区分OI类型，而先前研究表明预期寿命差异显著。来自丹麦和台湾等先进医疗体系国家的研究限制了结果的外推性。
4.1 本SR的优势和局限性
本SR提供了关于OI自然史当前知识的概述。系统性方法减少了偏倚并揭示了重要知识空白。通过涵盖所有结局和OI类型，我们呈现了疾病自然史的细致视图。然而，尽管尽可能广泛地捕捉自然史数据，但本综述不适合描述诊断时的典型表现，因为文献中关于此结局的数据多为定性。本综述突显了OI纵向前瞻性数据的整体缺乏，但纳入具有年龄相关结局的横断面数据有助于更广泛地表征疾病表现和进展。尽管纳入研究范围广泛，但部分结局如消化或肌腱问题未在检索中发现。结果偏向北美和欧洲，存在地理偏倚。数据质量和可靠性存在一些局限性。由于预期证据空白，我们选择纳入所有研究而不考虑质量评估结果，这可能削弱发现强度。纳入研究的异质性（在设计、人群和结局测量方面存在差异）以及OI严重程度和类型报告方式的差异，妨碍了结果的可比性。此外，由于治疗对OI患者长期结局的重要性，许多纳入研究观察了接受干预的个体，影响了理解完全未治疗个体结局进展的能力。治疗状态、强度和持续时间在各研究间报告不一致，限制了分层综合的可能性，并可能引入研究间和个体间的结果变异。
5. 结论
本SR强调了OI的复杂性和关于OI自然史文献的匮乏，同时指出了OI给患者和照护者带来的高负担。虽然当前文献中该疾病影响范围的部分方面已得到良好表征，但关于SSEs终生进展的知识仍存在显著空白。OI类型间症状表现的变异性使自然史的表征复杂化，因为患有相同疾病的个体可能经历差异极大的症状严重程度；这一挑战在诊断困难中得以凸显。纳入的研究表明，旨在减少并发症和改善长期结局的多学科方法可能有助于OI患者的管理。为进一步理解OI的进展和变异性，进一步的纵向、前瞻性研究至关重要。Brittle Bone Disorders Consortium (BBDC)、SATURN计划、Key4OI注册和European Registry for Rare Endocrine and Bone Conditions中的OI模块以及Pain Project等合作倡议，是缩小当前文献证据空白的重要步骤。
