随着全球人口老龄化，血栓性疾病（如急性心肌梗死和缺血性中风）已成为全球主要的死亡原因，对人类健康构成严重威胁。1,2鉴于血小板聚集和激活在血栓形成中的关键作用，抗血小板治疗已成为预防和管理血栓性疾病的一线方法。3,4,5不可否认，血小板在生理止血中也起着重要作用。因此，持续的抗血小板治疗伴随着严重的出血并发症风险，尤其是在侵入性手术或意外受伤期间，这些情况与死亡率增加密切相关。6,7,8,9,10临床数据显示，接受P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷（CLP）或替卡格雷（TIC）治疗的冠状动脉旁路移植患者中，出血发生率分别为80.1%和81.3%。11此外，当使用阿司匹林（ASA）等环氧化酶（COX）抑制剂与P2Y12受体拮抗剂联合使用时，出血风险显著增加。12,13为了降低出血风险，临床策略通常限于根据个体风险评估优化抗血小板药物（APAs）的选择和剂量，并加强患者监测和管理。然而，这些预防措施无法缓解紧急创伤或侵入性手术过程中的出血。
对于正在接受抗血小板治疗且出现紧急出血的患者，血小板输注（PLTT）是主要的临床治疗选择，输注的新鲜血小板可以结合并清除循环中的APAs。14然而，由于患者个体差异，精确控制输注的血小板数量以平衡出血风险和血栓形成具有挑战性，这限制了PLTT作为紧急逆转策略的有效性。值得注意的是，针对TIC设计的单克隆抗体片段bentracimab的III期临床试验已经开始，13,15这为下一代抗血小板治疗逆转剂的发展带来了希望。
在之前的研究中，16,17我们的团队开发了仿生纳米诱饵，能够有效中和P2Y12和GPIIb/IIIa受体拮抗剂的活性。然而，这一策略的临床转化受到技术瓶颈的阻碍，例如生物膜分离和纯化的复杂性以及长期稳定性不足。值得注意的是，缺乏针对ASA的逆转剂是一个额外的限制，因为ASA和P2Y12抑制剂的联合抗血小板治疗仍然是经皮冠状动脉介入（PCI）护理的基石，用于预防支架血栓形成。18因此，仍然迫切需要一种具有高效力、通用性和转化潜力的广谱逆转平台，以提高抗血小板治疗的安全性。
鉴于APAs的作用机制，通过特定分子结构选择性地识别这些药物，然后进行化学封装（或螯合、复合或隔离），可以促进它们从靶点的解离，从而逆转其活性。环糊精是一种由D-吡喃糖单元组成的环状分子，具有疏水内部和亲水外部的独特结构。19值得注意的是，环糊精的疏水腔体作为分子容器，能够选择性地识别与腔体大小匹配的疏水客体分子。20此外，与大多数合成环状分子相比，环糊精具有独特的水溶性和高生物相容性。它们已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为食品和药品添加剂，并广泛应用于临床，特别是在药物递送系统中。21由于常见的首选APAs含有与其腔体大小匹配的疏水基团，环糊精非常适合作为分子容器，在血液中选择性地识别和捕获APAs。不幸的是，环糊精在其天然状态下具有传统小分子的典型缺点，即循环半衰期短，从体内清除迅速。22,23
聚合策略可以通过形成大分子或聚合物网络来有效调节体内功能单体的行为，延长循环半衰期并优化代谢途径。24在这项工作中，我们通过一步酰胺缩合反应合成了链状分子容器HA-CD，使用透明质酸（HA）与β-环糊精（β-CD）（此处作为代表性的环糊精，见图1A），旨在通过聚合延长环糊精的循环稳定性。图1B中的示意图展示了HA-CD的APAs中和活性工作模型，通过主客体相互作用，HA-CD迅速在血液中隔离APAs，包括CLP、TIC和ASA，调节其药代动力学并恢复血小板止血功能，从而有效降低出血风险。值得注意的是，这种策略仅暂时隔离抗血小板药物的活性，而不是完全逆转它，可能提供了一种更可控的方法来维持出血和血栓形成之间的平衡。体外功能逆转实验表明，HA-CD保持了与天然环糊精相当的广谱APAs封装效果。重要的是，聚合改变了HA-CD的代谢清除，延长了其循环半衰期，从而在单药和双药抗血小板治疗的小鼠模型中增强了其逆转效果。我们的工作利用了APAs的结构共性，提供了一种简单、高效且广泛适用的APAs逆转策略，有望改进当前治疗血栓性疾病的方法。
