CXCL10通过CXCR3-ERK/MAPK信号通路促进胰腺导管腺癌的进展

《Cellular Signalling》：CXCL10 drives pancreatic ductal adenocarcinoma progression through CXCR3-ERK/MAPK signaling

　　

袁浩民|吴龙航|宋宇|林宏钦|卢凤春

福建医科大学联合医院普通外科，中国福建省福州市350001

摘要

CXCL10/CXCR3趋化因子轴在胰腺导管腺癌（PDAC）中的功能意义尚未完全明确。通过整合临床数据集、患者样本和功能检测，我们发现CXCL10和CXCR3在PDAC中经常过度表达，其高水平与疾病进展和较差的总体生存率相关。值得注意的是，CXCR3的表达成为了一个独立的预后指标。从功能上讲，CXCL10的治疗或过表达增强了PDAC细胞的增殖、迁移、侵袭、克隆形成能力和上皮-间质转化（EMT）。相反，CXCL10的敲低或使用AMG487进行药理学抑制可以抑制这些致癌表型。机制上，CXCL10信号通路激活了ERK/MAPK通路，而ERK的抑制则消除了其促进肿瘤的作用。本研究证实CXCL10通过CXCR3依赖的ERK/MAPK激活驱动PDAC的进展，使这一通路成为潜在的治疗靶点。

引言

PDAC是一个重大的临床挑战，其特征是病情进展迅速、诊断延迟以及治疗抵抗性强[1]，[2]。其极低的生存率凸显了迫切需要阐明其发病机制的分子驱动因素并寻找新的治疗靶点[3]。PDAC复杂的肿瘤微环境（TME）是疾病进展的关键调节者，在其中趋化因子介导的信号传导起着关键作用[4]，[5]，[6]。趋化因子调节基质细胞和免疫细胞的招募和功能，某些趋化因子通路被癌症利用来促进生长、侵袭和免疫抑制[7]，[8]，[9]。然而，许多趋化因子通路在PDAC中的具体作用仍不明确，这限制了以基质为中心的疗法的发展[3]。

CXCL10/CXCR3通路在免疫和癌症中具有双重作用。传统上，CXCL10（也称为干扰素-γ诱导蛋白10）是活化T细胞、NK细胞和单核细胞的强效趋化因子，在抗肿瘤免疫反应和炎症中起关键作用[10]，[11]，[12]。事实上，高水平的CXCL10表达与多种癌症类型（包括黑色素瘤和肝细胞癌）的有利预后和增强的抗肿瘤免疫相关[13]，[14]，[15]。然而，越来越多的证据表明，CXCL10/CXCR3通路也可能被各种癌症劫持，以促癌方式促进肿瘤细胞的增殖、存活和转移[16]，[17]，[18]。这种双重性突显了在特定肿瘤背景下明确其精确作用的重要性。

尽管CXCL10/CXCR3通路在一般癌症生物学中具有重要性，但在高度侵袭性的PDAC中的确切功能和临床相关性仍不明确且研究不足，存在显著的知识空白。尽管有零星报告指出其在PDAC中的失调，但对其表达模式、独立的临床预后价值以及对增殖、迁移、侵袭、克隆形成能力和上皮-间质转化（EMT）等核心致癌行为的功能影响的全面系统分析仍然缺乏[19]，[20]。目前尚不清楚CXCL10是作为恶性表型的主动驱动因素还是仅仅是一个旁观者[21]。通过基因操作或受体拮抗来调节这一通路对增殖、转移和EMT等核心致癌行为的功能后果的系统研究尚不存在。此外，如果CXCL10/CXCR3在PDAC中具有致癌作用，其下游信号通路机制也完全未知。鉴于ERK/MAPK等通路在PDAC中的核心作用，一个关键未解决的问题是CXCL10是否通过CXCR3依赖的激活来促进肿瘤进展[22]。

本研究明确确立了CXCL10/CXCR3通路作为PDAC进展的促进者，并阐明了其潜在机制。通过整合临床数据集、患者样本和全面的功能检测，我们发现CXCL10和CXCR3在PDAC中过度表达，高水平的CXCR3表达与患者生存率差独立相关。功能检测显示CXCL10驱动肿瘤细胞的增殖、克隆形成能力、迁移、侵袭和EMT，这些效应是通过CXCR3特异性介导的。机制上，我们发现CXCL10信号通路激活了ERK/MAPK通路，而ERK的抑制消除了其促进肿瘤的作用。我们的工作强调了CXCL10/CXCR3-ERK/MAPK通路作为胰腺癌潜在治疗靶点的重要性。

章节摘录

临床样本

我们在2016年至2023年间从福建医科大学联合医院收集了118份胰腺癌标本及其匹配的邻近非癌组织标本。排除了之前接受过新辅助治疗或组织不足无法分析的样本。正常对照样本是对应于胰腺癌患者的非癌胰腺组织（距离肿瘤边缘至少2厘米），经病理检查确认无肿瘤

CXCL10/CXCR3通路在胰腺癌中的失调及其临床预后价值

我们对PDAC中趋化因子CXCL10及其受体CXCR3的表达和临床意义进行了综合研究。与TIMER数据库中的邻近正常组织相比，PDAC肿瘤组织中的CXCL10和CXCR3表达显著升高（图1A）。随后对TCGA数据库中的PDAC进行的特定分析进一步证实了肿瘤组织中CXCL10和CXCR3表达显著升高

讨论

我们的研究表明，趋化因子CXCL10是PDAC进展的强效促进因子。我们证明其致癌效应（包括增殖、克隆形成能力、迁移、侵袭和EMT）是通过其配体受体CXCR3特异性介导的，并由ERK/MAPK信号通路的激活所驱动。这些发现解决了该领域的一个重大疑问，改变了CXCL10/CXCR3通路的传统认知

结论

本研究将CXCL10/CXCR3趋化因子通路定义为PDAC进展的关键驱动因素和潜在的治疗靶点。我们发现PDAC中CXCL10和CXCR3的表达一致上调，其升高与疾病进展、转移和患者预后差相关。CXCR3的表达是一个独立的预后指标。功能分析表明CXCL10强烈刺激关键的恶性行为——增殖、迁移、侵袭和克隆形成能力

CRediT作者贡献声明

袁浩民：撰写——原始草稿、验证、软件使用、资源获取、方法学设计、研究实施、数据分析、概念化。吴龙航：验证、资源获取、数据分析。宋宇：验证、软件使用、数据管理。林宏钦：资源获取、研究实施、数据管理。卢凤春：撰写——审稿与编辑、资源管理、项目协调、资金申请、概念化。

伦理批准和参与同意

动物研究获得了福建医科大学伦理委员会的批准（批准编号：FJMU IACUC 2021–0428）。本研究中使用的118对PDAC和癌旁组织来自福建医科大学联合医院普通外科。这些组织的收集得到了福建医科大学联合医院伦理审查委员会的批准（批准编号：2021KJCX050），并在获得患者或其亲属的知情同意后进行。

资助

本工作得到了福建省科技创新联合基金（资助编号：2021Y9058）和福建省医学微创中心计划以及国家重点临床专科建设计划的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢所有为TCGA和PDAC队列提供数据的患者或参与者。