《Cellular Signalling》：Erucic acid aggravates cardiac fibrosis after myocardial infarction by CD36-mediated metabolic reprogramming with impaired mitochondrial aerobic oxidation
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张萌|王琼芳|王晓宇|张胜尧|陈玉彤|李世豪|张玲|李乐泰|李国利|陈 Dilong|冷佳杰|冉建华中国重庆医科大学基础医学院解剖学系及神经科学与组织工程实验室摘要背景心肌梗死（MI）后的心脏纤维化是心力衰竭的关键驱动因素，其中心脏代谢的紊乱起着核心作用。循环脂肪酸代谢物对线粒体
张萌|王琼芳|王晓宇|张胜尧|陈玉彤|李世豪|张玲|李乐泰|李国利|陈 Dilong|冷佳杰|冉建华
中国重庆医科大学基础医学院解剖学系及神经科学与组织工程实验室
摘要
背景
心肌梗死（MI）后的心脏纤维化是心力衰竭的关键驱动因素，其中心脏代谢的紊乱起着核心作用。循环脂肪酸代谢物对线粒体功能和纤维化重塑的具体影响仍不清楚。芥酸是一种存在于某些食用油中的极长链脂肪酸，历史上与心脏脂质沉积有关，但其在MI后纤维化中的因果作用和机制尚不清楚。
方法
我们采用了一种综合的两阶段策略。首先，利用全基因组关联研究（GWAS）数据对1400种血清代谢物和MI（FinnGen联盟）进行了无假设的双样本孟德尔随机化（MR）分析，以确定潜在的致病风险代谢物。其次，对排名最高的代谢物芥酸进行了体内和体外的功能验证。通过使用不同剂量芥酸补充的小鼠MI模型来评估心脏功能、纤维化、氧化应激、线粒体超微结构和能量代谢。通过RNA-seq分析阐明了整体代谢途径的变化。此外，在TGF-β刺激的HL-1心肌细胞中进行了补充实验，并在体内通过AAV9介导的心肌细胞特异性CD36过表达实验来解析涉及CD36脂质代谢轴的分子机制。
结果
MR分析确定芥酸是MI的潜在致病风险代谢物。在小鼠中，MI后芥酸水平升高，且膳食补充剂量依赖性地加剧了心脏功能障碍、纤维化、氧化应激和线粒体损伤。高剂量芥酸导致严重的代谢转变，表现为线粒体氧化磷酸化受到抑制而糖酵解增强。体外实验中，芥酸抑制了CD36通路及其下游的脂质处理酶，导致脂质过氧化加剧（4-HNE/rH2X增加，SOD2减少）。重要的是，体外CD36过表达挽救了这些有害的代谢和脂毒性效应。进一步在体内通过AAV9-cTNT介导的心肌细胞特异性CD36过表达显著减轻了芥酸引起的心脏纤维化、线粒体损伤和糖酵解转变，从而确立了CD36作为核心介质的作用。
结论
本研究证实芥酸是一种会加重MI后心脏纤维化的饮食相关代谢物。其致病机制涉及破坏心脏保护性的CD36脂质代谢通路，导致线粒体功能障碍、脂毒性和有害的生物能量转变。这些发现强调了芥酸及其CD36通路作为MI后风险分层和饮食干预的潜在靶点。
引言
心肌梗死（MI）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因[1]。长期预后的一个关键决定因素是MI后心脏纤维化的发生，这是一种以细胞外基质蛋白过度沉积为特征的适应性修复过程[2]。这种纤维化疤痕虽然最初提供了结构完整性，但最终会导致心肌硬度增加、病理重塑并进展为心力衰竭[3]。这种纤维化的发病机制很复杂，涉及炎症激活、成纤维细胞分化以及受压心肌内的深刻线粒体代谢重编程[4]。
新兴证据表明，心脏代谢的紊乱是MI后病理的核心驱动因素[5]。成年心脏主要依赖线粒体脂肪酸氧化来获取能量。缺血损伤后，这一过程受到破坏，导致代谢不灵活性、细胞内脂质积累以及向糖酵解代谢的转变[6]。关键的是，脂肪酸（尤其是长链脂肪酸）的处理效率低下，使心肌细胞容易发生脂毒性。脂质过氧化是这种病理的一个主要表现，其中活性氧攻击细胞膜中的多不饱和脂肪酸，产生如4-羟基壬烯醛（4-HNE）等活性醛类[7]。这些脂质过氧化产物不仅仅是旁观者；它们作为强效信号分子，加剧氧化应激，促进炎症，并直接激活促纤维化通路，从而形成一个放大组织损伤和纤维化的恶性循环[8]。
芥酸（C22:1n9）是一种极长链单不饱和脂肪酸，主要存在于十字花科植物的种子中[9]。历史上，高剂量摄入芥酸与动物模型中的心脏脂质沉积有关，因此对其在食用油中的含量进行了监管[10]。然而，其在人类心血管疾病中的具体作用，特别是在急性MI及其后续重塑中的作用仍不明确且机制尚未探索。尽管传统上对其持谨慎态度，但关于芥酸是否以及如何影响临床相关结果（如心脏纤维化）的精确理解仍然缺乏[11]。
现代基因组学为填补这一空白提供了有力工具。孟德尔随机化利用遗传变异作为工具变量，推断可改变暴露与疾病结果之间的因果关系。通过应用大规模代谢组学和MI全基因组关联研究（GWAS）数据集，可以系统且无偏地筛选数百种循环代谢物，以确定潜在的致病作用，从而超越单纯的关联关系，识别高优先级的治疗靶点或风险因素。在分子水平上，细胞脂质稳态由一个协调的网络调控[12]，[13]。脂肪酸转运蛋白CD36对于长链脂肪酸的摄取和细胞内运输至关重要，通过肉碱棕榈酰转移酶系统将其导向脂滴储存或在线粒体中分解[14]。同时，糖酵解和线粒体氧化磷酸化之间的平衡受到严格调控。这种平衡的破坏（通常通过ATP/乳酸比值的降低来量化）是心力衰竭代谢功能障碍的标志。芥酸是否干扰这一精细的代谢机制以促进脂毒性和纤维化尚不清楚[15]。
因此，本研究的中心假设是芥酸通过破坏CD36介导的脂质代谢通路，从而加剧MI后的心脏纤维化。为了验证这一点，我们首先使用双样本MR分析确定芥酸是人类MI的顶级致病风险代谢物。然后，我们使用小鼠MI模型结合膳食芥酸补充以及心肌细胞中的体外和体内CD36挽救实验，严格验证了这一发现并解析了其潜在机制。
章节摘录
研究设计概述
本研究采用了一种综合的两阶段策略。首先，利用GWAS数据库中对1400种血清代谢物进行了无假设的因果推断分析，以确定对MI风险有潜在致病作用的代谢物。排名最高的危险代谢物芥酸被选为后续实验验证的对象。其次，使用小鼠MI模型（雄性C57BL/6J小鼠，6-8周龄，每组n=6只）和分级膳食补充
人类遗传学证据表明芥酸是心肌梗死的致病风险代谢物
为了系统地识别在MI发病机制中可能具有致病作用的血液代谢物，我们进行了全面的双样本MR分析。我们使用与1400种血清代谢物相关的遗传变异作为工具变量，并以FinnGen联盟的MI GWAS汇总统计结果（24,185例，313,400例对照）作为结果。主要的逆方差加权（IVW）分析确定了51种具有显著因果估计的代谢物（P<0.05）。其中，30种
讨论
本研究通过CD36介导的代谢重编程，建立了芥酸与MI后心脏纤维化之间的联系。通过从人类遗传学到体内挽救实验的综合性方法，我们确定芥酸是一个致病风险因素，并阐明了CD36抑制是驱动脂毒性和能量衰竭的核心机制。图11展示了这一途径的详细机制图。
芥酸是一种极长链单不饱和脂肪酸
结论
总之，我们的综合研究表明，芥酸通过靶向和破坏心脏保护性的CD36脂质代谢通路，加剧了MI后的心脏纤维化，导致脂毒性和能量紊乱。这些发现不仅揭示了饮食加重的心脏重塑的新分子机制，还将芥酸及其代谢通路定位为风险分层和治疗干预的潜在靶点
CRediT作者贡献声明
张萌：撰写——原始草稿，可视化。王琼芳：撰写——原始草稿，可视化，研究，正式分析。王晓宇：撰写——原始草稿，可视化，验证。张胜尧：验证，监督，资源管理，项目管理，方法学。陈玉彤：正式分析，数据管理，概念化。李世豪：可视化，方法学，研究，概念化。张玲：软件，资源管理。李乐泰：验证，
出版同意
已从患者处获得书面知情同意，允许发表本病例报告及附图。如需，可向本期刊主编提供书面同意书的副本供审阅。
伦理批准和参与同意
本研究使用了已获得伦理委员会批准的可公开获取的参与者研究数据。同时，重庆医科大学第一附属医院的伦理委员会也批准了本研究的患者和细胞相关伦理问题（审查批次编号：2024–075-01）。
资助
本研究得到了三峡库区真药材开发与利用重庆重点实验室（KFKT2022001）（资助人：冉建华）；国家自然科学基金（资助人：冉建华，项目编号：81770738、82370739）；2025年数字智能测试领军人才计划，西部数字智能医学研究所（资助人：冉建华，项目编号：WIDM2025JBGS-SZJY009）；以及重庆重点
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
