《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》：Impact of Treatment Sequencing with CAR T-cell Therapies and Bispecific Antibodies on Long-term Survival in 4L+ RRMM in the United States: A Simulation Model
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Jodi Lipof | Brian Bloudek | Avik Ray | Jie Ting | Ken Hasegawa | Cynthia Gong | Troy Williams | Scott Ramsey | Ajai Chari
加利福尼亚大学旧金山分校血液学/肿
Jodi Lipof | Brian Bloudek | Avik Ray | Jie Ting | Ken Hasegawa | Cynthia Gong | Troy Williams | Scott Ramsey | Ajai Chari
加利福尼亚大学旧金山分校血液学/肿瘤学系，美国加利福尼亚州旧金山
摘要
背景
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和双特异性抗体（BsAb）越来越多地用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），尤其是在第四线及以后的治疗中（4L+）。然而，关于在这种治疗背景下如何最佳地组合使用CAR T细胞疗法和BsAb的长期临床数据仍然有限。模拟建模可以帮助预测不同治疗顺序的长期结果，并为RRMM患者的治疗决策提供指导。
目的
本研究旨在评估两种治疗顺序在4L+ RRMM患者中的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）：先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb，与先使用BsAb再使用CAR T细胞疗法的效果。
研究设计
本研究采用了一个基于美国的马尔可夫模型，该模型考虑了时间依赖的转换和预定义的治疗顺序规则，以比较先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb与先使用BsAb再使用CAR T细胞疗法在4L+ RRMM患者中的效果。模型使用了10年的时间范围来预测生存结果，包括中位无进展生存期（mPFS）、中位总生存期（mOS）、5年生存期、风险比（HR）和总成本。初始治疗的无进展生存期和总生存期数据来自临床试验，而后续治疗的结果则来自评估4L+ RRMM患者中先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb或先使用BsAb再使用CAR T细胞疗法的临床试验和真实世界研究的荟萃分析。已发表的文献为治疗疗效（PFS和OS）和成本提供了依据。通过1000次模拟进行了概率敏感性分析，以估计95%的可信区间。
结果
与先使用BsAb再使用CAR T细胞疗法相比，先使用CAR T细胞疗法在4L+ RRMM患者中显著延长了生存期：mPFS为46.4个月（95% CI，38.3–54.5个月）对比16.8个月（95% CI，13.2–18.6个月；HR 0.36 [95% CI 0.27–0.44]），mOS为61.5个月（95% CI 53.8–69.9个月）对比32.0个月（95% CI 13.2–44.5个月；HR 0.52 [95% CI 0.26–0.91）。总体而言，在10年的时间范围内，先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb的总治疗成本为1,019,513美元（95% CI 934,974–1,105,472美元），而先使用BsAb再使用CAR T细胞疗法的总成本为1,450,958美元（95% CI 1,229,401–1,544,828美元），即每患者每个月的成本节省了431,445美元（95% CI 185,905–556,259美元）。
结论
在这个模拟模型中，先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb在4L+ RRMM患者中显著降低了64%的进展或死亡风险，以及48%的死亡风险，并在接下来的10年内降低了总体护理成本。这些发现支持在4L+ RRMM患者中先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb，以改善长期治疗结果并大幅节省成本。
章节摘录
引言
多发性骨髓瘤（MM）是美国第14大常见癌症类型，每年约有36,110名患者被诊断出该病。尽管治疗方法有所进步，但大约30-40%的新诊断患者在经过三线治疗后复发或变得难治，并需要进入第四线或更晚的治疗阶段（4L+）。在这一经过大量预治疗的患者群体中，生存结果仍然较差，真实世界研究显示的中位总生存期（mOS）仅为一年或更短，这突显了治疗的挑战。
模型结构和输入
本研究开发了一个基于美国的马尔可夫模型，该模型考虑了时间依赖的转换和预定义的治疗顺序规则，以比较4L+ RRMM患者群体的长期生存结果和成本。模型的时间范围是从开始4L+治疗开始的10年，并采用了美国支付方的视角（图1）。模型考虑了四种健康状态：4L+初始治疗期间无进展（第1个无进展期，1PF）、后续治疗期间无进展（第2个无进展期，2PF）以及疾病进展。
结果
对于适合4L+治疗的患者，模型估计先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb的治疗顺序与先使用BsAb再使用CAR T细胞疗法相比，显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。4L+ CAR T细胞疗法后使用BsAb的mPFS为46.4个月（95% CI 38.3–54.5个月），而4L+ BsAb后使用CAR T细胞疗法的mPFS为16.8个月（95% CI 13.2–18.6个月；HR 0.36 [95% CI 0.27–0.44]）。同样，根据模型推算，4L+ CAR T细胞疗法后使用BsAb的总生存期（mOS）也显著更好。
讨论
由于缺乏直接比较4L+ RRMM患者中CAR T细胞疗法和BsAb最佳治疗顺序的临床试验，该模拟模型比较了两种治疗策略的长期生存和经济结果。结果显示，在4L+ RRMM患者中先使用CAR T细胞疗法相比先使用BsAb，生存结果显著更好，且成本更低；估计的mPFS几乎增加了两倍（46.4个月对比16.8个月），mOS几乎增加了一倍（61.5个月对比……）
结论
在这个模拟模型中，先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb在4L+ RRMM患者中显著降低了64%的进展或死亡风险，以及48%的死亡风险，并在接下来的10年内降低了总体护理成本。这些发现支持在4L+ RRMM患者中先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb，以改善长期治疗结果并大幅节省成本。
章节摘录
引言
多发性骨髓瘤（MM）是美国第14大常见癌症类型，每年约有36,110名患者被诊断出该病。尽管治疗手段有所进步，但大约30-40%的新诊断患者在经过三线治疗后复发或变得难治，需要进入第四线或更晚的治疗阶段（4L+）。在这一经过大量预治疗的患者群体中，生存结果仍然较差，真实世界研究显示的中位总生存期（mOS）仅为一年或更短，这突显了治疗的挑战。
模型结构和输入
本研究开发了一个基于美国的马尔可夫模型，该模型考虑了时间依赖的转换、预定义的治疗顺序规则和每月的治疗周期，以比较4L+ RRMM患者群体的长期生存结果和成本。模型的时间范围是从开始4L+治疗的10年开始，采用了美国支付方的视角（图1）。模型考虑了四种健康状态：4L+初始治疗期间无进展（第1个无进展期，1PF）、后续治疗期间无进展（第2个无进展期，2PF）以及疾病进展。
结果
对于适合4L+治疗的患者，模型估计先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb的治疗顺序与先使用BsAb再使用CAR T细胞疗法相比，显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。4L+ CAR T细胞疗法后使用BsAb的mPFS为46.4个月（95% CI 38.3–54.5个月），而4L+ BsAb后使用CAR T细胞疗法的mPFS为16.8个月（95% CI 13.2–18.6个月；HR 0.36 [95% CI 0.27–0.44]（图3）。同样，根据模型推算，4L+ CAR T细胞疗法后使用BsAb的总生存期（mOS）也显著更好。
讨论
由于缺乏直接比较4L+ RRMM患者中CAR T细胞疗法和BsAb最佳治疗顺序的临床试验，该模拟模型比较了两种治疗策略的长期生存和经济结果。结果显示，在4L+ RRMM患者中先使用CAR T细胞疗法相比先使用BsAb，生存结果显著更好，且成本更低；估计的mPFS几乎增加了两倍（46.4个月对比16.8个月），mOS几乎增加了一倍（61.5个月对比……）
结论
在这个模拟模型中，先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb在4L+ RRMM患者中显著提高了无进展生存期（几乎增加了两倍）和总生存期（几乎增加了一倍）。此外，在10年的时间范围内，先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb还为4L+ RRMM患者节省了大量成本。这些模型结果与IMWG的建议一致，并为在4L+ RRMM患者中先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb的长期生存和成本影响提供了定量支持。
简要摘要
使用基于美国的马尔可夫模拟模型，我们比较了第四线或更晚（4L+）复发性/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中两种治疗顺序的长期生存和成本：先使用CAR T细胞疗法再使用双特异性抗体（BsAb）与先使用BsAb再使用CAR T细胞疗法。先使用CAR T细胞疗法的中位无进展生存期几乎增加了两倍（46.4个月对比16.8个月；HR 0.36），总生存期几乎增加了一倍（61.5个月对比32.0个月；HR 0.52），同时降低了10年的总治疗成本。
背景
大约30-40%的新诊断多发性骨髓瘤患者在经过三线治疗后复发或变得难治，需要进入4L+治疗阶段，而真实世界中的中位总生存期仍约为一年或更短。CAR T细胞疗法和双特异性抗体的出现扩大了治疗选择，但比较不同治疗顺序的长期临床数据仍然有限。由于这两种免疫疗法的作用机制都涉及T细胞，因此治疗顺序的选择至关重要。
临床实践要点
- 1.
先使用CAR T细胞疗法可显著延长生存期。模型估计，在4L+ RRMM患者中，先使用CAR T细胞疗法再使用BsAb的治疗顺序的中位PFS为46.4个月（95% CI，38.3–54.5个月），而先使用BsAb再使用CAR T细胞疗法的中位PFS为16.8个月（95% CI，13.2–18.6个月；HR 0.36；95% CI，0.27–0.44）。中位总生存期（mOS）为61.5个月（95% CI，53.8–69.9个月），而先使用BsAb再使用CAR T细胞疗法的中位总生存期为32.0个月（95% CI，13.2–44.5个月；HR 0.52；95% CI，0.26–0.91），5年生存率为51.9%对比19.9%。
- 2.
先使用CAR T细胞疗法与……
关键考虑因素和局限性
在解释这些结果时，应考虑几个重要因素。首先，模型假设所有患者都同样适合接受CAR T细胞疗法和BsAb治疗，但这可能并不反映现实世界的临床实践。后续治疗健康状态的转换概率是基于临床试验和真实世界证据的荟萃分析得出的，这些研究和证据在设计、样本量和随访持续时间上存在差异。CAR T细胞疗法后使用BsAb的mOS估计仅基于一项试验的结果。
资金支持
本研究由Arcellx公司和Kite公司（Gilead集团旗下公司）资助。Curta公司为本研究提供了研究支持。
缩写列表
4L+ – 第四线及以后
BCMA – B细胞成熟抗原
BsAb – 双特异性抗体
CAR T – 嵌合抗原受体T细胞
CI – 可信区间
CRS – 细胞因子释放综合征
GPRC-5D – G蛋白受体C类，第5组，成员D
HR – 风险比
ICANS – 免疫效应细胞相关神经毒性综合征
PD – 疾病进展
PF – 无进展
RRMM – 复发性难治性多发性骨髓瘤
RWE – 真实世界证据
US – 美国
不适用。
数据可应要求提供。
JL、AC、AR、JT和KH共同构思并设计了这项研究。BB、CLG和TW设计了研究并进行了数据分析。JL、AC、AR、JT、BB、TW和CLG进行了文献搜索和筛选。所有作者都提供了重要的分析输入、解释并准备了手稿。
CRediT作者贡献声明
Jodi Lipof：写作 – 审稿与编辑。Brian Bloudek：写作 – 审稿与编辑、项目管理、方法学、调查、数据分析、数据整理、概念构思。Avik Ray：写作 – 审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、数据整理。Jie Ting：写作 – 审稿与编辑、监督、项目管理。Ken Hasegawa：写作 – 审稿与编辑、监督。Cynthia Gong：写作 – 审稿与编辑、初稿撰写、项目管理。
