阿昔洛韦用药时机与水痘-带状疱疹病毒脑炎预后的关系：一项前瞻性人群队列研究

《CMI Communications》：Time to acyclovir and outcome of varicella zoster virus encephalitis: A prospective population-based cohort study

　　

背景：水痘-带状疱疹病毒（VZV）是脑炎的主要原因之一。本研究旨在探讨阿昔洛韦用药时机与VZV脑炎患者预后的关联。
方法：研究人员采用丹麦脑部感染研究组（DASGIB）数据库进行全国性、前瞻性、人群队列研究，纳入2015-2023年在丹麦住院的所有经微生物学确诊的成人VZV脑炎患者。不良预后定义为格拉斯哥结局量表（Glasgow Outcome Scale, GOS）评分<5。研究人员应用改良泊松回归分析1）6个月死亡率和2）6个月时不良预后与入院后阿昔洛韦启动延迟>6小时之间的关联。在二次分析中，阿昔洛韦治疗延迟定义为腰椎穿刺后>6小时。所有患者的死亡率、医院接触和自身免疫性脑炎检测的随访均完整。
结果：共鉴定出156例VZV脑炎患者。从入院到阿昔洛韦治疗的中位时间为13小时（四分位距[IQR] 5-46）。6个月死亡率为31/156（20%）。未发现入院后阿昔洛韦延迟>6小时与6个月死亡率（校正相对风险[Adj. RR]: 1.15, 95%置信区间[CI]: 0.58–2.30）或6个月时不良预后（Adj. RR: 0.98, 95% CI: 0.68-1.41）之间存在关联。同样，腰椎穿刺后治疗>6小时与6个月死亡率增加（Adj. RR: 1.27, 95% CI: 0.45-3.61）或6个月时不良预后（Adj. RR: 0.88, 95% CI: 0.52-1.49）无关。无患者发生感染后自身免疫性脑炎。
结论：VZV仍然是传染性脑炎的常见原因，具有高不良预后风险。未发现阿昔洛韦用药时机与死亡率之间存在关联。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**
水痘-带状疱疹病毒（Varicella zoster virus, VZV）是导致散发性病毒性脑炎的主要病原体之一，患者死亡率可达15%，且幸存者常遗留永久性神经功能障碍，尤其合并颅内血管炎时更为严重。阿昔洛韦被视为VZV脑炎治疗的基石，其依据主要来自单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus, HSV）脑炎的随机对照试验及后续观察性研究，早期启动阿昔洛韦可改善HSV脑炎预后。然而，VZV脑炎中治疗时机是否具有类似效应尚不明确。此外，感染后自身免疫性脑炎（如抗N-甲基-D-天冬氨酸[NMDA]受体脑炎）在HSV-1感染后发生率约6-27%，但VZV感染后继发自身免疫性脑炎仅见于个案报道。因此，研究人员开展此项研究，旨在探讨VZV脑炎成人患者的发病率、临床特征、阿昔洛韦治疗时机与预后的关联，并评估后续自身免疫性脑炎的风险。论文发表在《CMI Communications》。

**主要技术方法**
该研究为全国性、前瞻性、人群队列研究，数据来源于丹麦脑部感染研究组（Danish Study Group for Infections of the Brain, DASGIB）数据库，纳入2015年1月1日至2023年12月31日丹麦所有≥18岁、经微生物学确诊的VZV脑炎患者。主要暴露定义为入院后阿昔洛韦静脉启动时间>6小时，次要暴露为腰椎穿刺后>6小时。主要结局为6个月死亡率及6个月时不良预后（格拉斯哥结局量表[Glasgow Outcome Scale, GOS]评分<5），采用改良泊松回归分析，并预先调整年龄（限制性立方样条）、性别、免疫抑制状态及格拉斯哥昏迷评分（GCS）<14。所有患者完成死亡率、医院接触及自身免疫性脑炎检测的完全随访。

**研究结果**
- **发病率与人口学特征**：共纳入156例VZV脑炎患者，平均年发病率为0.37/10万（95% CI: 0.21–0.55），中位年龄77岁（IQR 70–84），女性占57%（89/156），28%（43/156）入院前存在免疫抑制（免疫抑制治疗、实体肿瘤、血液系统肿瘤、HIV等）。
- **临床特征与副临床检查**：最常见入院表现为意识模糊（86%）、发热史（56%）、头痛（51%）；皮肤带状疱疹见于71%（95/133）。中位脑脊液（CSF）白细胞计数134个/mm³（IQR 57–286），单核细胞占97%。入院至腰椎穿刺中位时间18小时（IQR 5–49）。脑MRI异常仅见于16%（20/122），其中55%异常位于颞叶；颅内血管炎检出率14%（21/156）。
- **阿昔洛韦治疗**：除1例治疗前死亡外，全部患者接受阿昔洛韦，中位治疗时间14天（IQR 10–16）。入院至治疗中位时间13小时（IQR 5–46），其中72%（111/155）治疗延迟>6小时，16%（24/155）腰椎穿刺后治疗>6小时，30%（47/155）在腰椎穿刺前已开始治疗。女性（中位12小时）与存在带状疱疹皮疹者（中位9小时）治疗更早；男性（中位20小时）与无皮疹者（中位22小时）治疗延迟。
- **预后**：出院时不良预后（GOS<5）占88%（138/156），6个月时降至53%（61/116）。30天死亡率10%（15/156），6个月死亡率20%（31/156）。多因素分析显示，入院后阿昔洛韦>6小时与6个月死亡率（Adj. RR: 1.15, 95% CI: 0.58–2.30）及6个月不良预后（Adj. RR: 0.98, 95% CI: 0.68-1.41）无显著关联；腰椎穿刺后>6小时亦无显著关联。排除腰椎穿刺前已治疗者的敏感性分析结果一致。未发现治疗延迟与免疫抑制、年龄、意识状态或带状疱疹皮疹间的交互作用。
- **自身免疫性脑炎**：中位随访1367天（IQR 478–2310），15例急性期检测自身免疫抗体均阴性，5例再入院时检测亦阴性，无患者出现临床疑似感染后自身免疫性脑炎。

**讨论与结论**
研究结果表明，VZV脑炎主要发生于高龄及免疫抑制人群，预后不良率高。尽管指南建议疑似脑炎患者入院6小时内启动阿昔洛韦，但本研究发现治疗延迟与6个月死亡率及不良预后无显著关联，与近期法国多中心研究结果一致。可能原因包括部分患者因皮肤带状疱疹已在颅内感染前接受经验性治疗，且研究为观察性设计，疾病严重程度导致的混杂可能削弱关联。此外，VZV脑炎颅脑MRI异常率仅16%，远低于HSV脑炎的89%，提示诊断挑战。与HSV脑炎不同，本队列中无患者发生感染后自身免疫性脑炎，但检测率较低（15%），不能完全排除漏诊。

**研究结论**：VZV是传染性脑炎的常见病因，患者以高龄及免疫抑制为特征。阿昔洛韦治疗迟延与6个月死亡率及不良预后风险升高无关，且未观察到VZV脑炎后继发自身免疫性脑炎的病例。