《Computer Methods and Programs in Biomedicine》：AutoVARP – A framework for automated reproducible inducibility testing in computational models of cardiac electrophysiology
编辑推荐：
保罗·塞盖蒂（Paolo Seghetti）|马蒂亚斯·A.F. 格塞尔（Matthias A.F. Gsell）|安东·普拉斯尔（Anton Prassl）|马丁·毕晓普（Martin Bishop）|格诺特·普兰克（Gernot Plank）
奥地利格拉茨医科大学医学物理与生
保罗·塞盖蒂（Paolo Seghetti）|马蒂亚斯·A.F. 格塞尔（Matthias A.F. Gsell）|安东·普拉斯尔（Anton Prassl）|马丁·毕晓普（Martin Bishop）|格诺特·普兰克（Gernot Plank）
奥地利格拉茨医科大学医学物理与生物物理学系，戈特弗里德·沙茨研究中心（Gottfried Schatz Research Center）
摘要
背景与目的：
心脏电生理学（CEP）的模拟研究正在超越基础机制研究，成为支持临床决策的一种方法。研究界观察到的计算机模拟技术潜力巨大，研究表明这些技术能够显著改善治疗效果，同时几乎不对患者造成额外负担。在心肌梗死后患者中复制虚拟诱导协议的研究是最常被重复进行的，这些研究有望识别出非侵入性的消融靶点以进行治疗干预。然而，将这些技术从纯研究转化为实际应用存在两个主要障碍：结果的可重复性极低，以及缺乏标准化程序。受Arevalo等人（2016年）先前发表的虚拟诱导研究的启发，我们提出了auto-VARP框架，该框架基于openCARP和carputils框架，旨在解决可重复性和效率问题。
方法与结果：
标准化依赖于先前发布的forCEPSS框架，并通过定义易于共享的输入文件来确保整个诱导研究的可重复性，因为整个流程依赖于开源软件。我们的方法还通过将诱导研究分为四个阶段来提高计算效率：(i) 使用forCEPSS进行预起搏；(ii) 对每个稳态进行S1起搏；(iii) 使用不同的额外刺激进行S2诱导；(iv) 测试诱导性心律失常的持续性。我们在一个大型虚拟受试者队列中展示了这种方法，以研究在提供不当设置时可能出现的数值异常，并进一步展示了auto-VARP在双心室网格中的应用。
结论：
auto-VARP有效解决了当前自动化和结果可重复性方面的问题，提供了一种统一的方法，即使是非专家用户也能实施。auto-VARP具有高度的可扩展性，能够适应不同的解剖结构。尽管其灵活性不如内部开发的实现方式，但它提供了自动化工具来共享设置，且无需重新实现任何流程。
引言
心脏电生理学（CEP）的计算模型为了解健康和疾病状态下心脏功能提供了独特的机制视角[1]。最近，其应用范围已扩展到基础研究之外，包括工业领域的医疗设备开发[2]，甚至用于支持临床决策[3]、[4]。一类重要的临床应用是创建患者特定模型，通常称为心脏数字孪生（CDTs）[5]，用于测试心律失常的诱发可能性[6]。在心肌梗死（MI）患者的情况下，CDTs尤为重要，因为虚拟诱发测试的结果可用于分层评估他们发生室性心动过速（VT）的风险[7]，或通过指导消融目标来定制VT消融疗法[8]。
虽然这类计算机模拟研究在概念上很有吸引力，但其实现面临许多技术挑战。首先，基于临床用于诱发患者VT的协议来实施虚拟诱发测试是一项复杂的任务。通常包括以下步骤：(i) 定义生理参数及其空间异质性；(ii) 选择传递起搏刺激的解剖位置；(iii) 定义初始条件的刺激协议；(iv) 用于测试是否可以诱发VT的扰动协议；(v) 以及适当的观察期分析，以确定VT是否具有临床相关性。这包括验证VT是否持续存在，是否与临床观察到的VT相似，以及识别VT回路和路径中的关键部分，如梗死峡部出口位置[9]。执行此类研究时，必须进行大量模拟，并在后期处理步骤中分析模拟输出，以自动提取特征并根据临床标准进行评估。这种协议的可靠实施通常由专门的实验室完成，是一项要求高、耗时、非标准化且容易出错的工作，需要超出CEP领域的专业知识。由于需要大量模拟和广泛的参数范围，高度的自动化处理对于保持模拟工作流程的计算效率、鲁棒性和速度至关重要，同时尽量减少交互式处理。此外，所有处理步骤和使用的选项都必须记录在审计追踪中，以便于研究的可重复性。然而，由于这些协议的实现通常不共享或公开，因此对其结果的独立外部评估（无论是验证还是证伪）都是不可行的。
在这项工作中，我们通过提供自动化的虚拟心律失常风险预测（VARP）协议auto-VARP实现，解决了对高效和可重复计算机模拟诱导测试协议的需求。auto-VARP实现了高度自动化和通用化，适用于大规模虚拟队列，并针对效率进行了优化，以便在灵活定义的刺激协议下进行自动化诱导测试。auto-VARP流程基于carputils框架[10]构建，使用标准化的forCEPSS工具来确定实验极限环[11]。auto-VARP的模拟管理针对openCARP进行了定制，后者与使用VARP协议的已发表研究中的模拟工具[12]兼容。后期处理和可视化基于openCARP框架中的Meshtool[13]和Meshalyzer工具。auto-VARP实现还支持openCARP的捆绑功能，简化了使用和复制过程。整个auto-VARP实现以及所有模拟和处理工具都是免费提供的，从而确保了基于VARP协议的研究可以无缝复制。通过复制最近的一项VT模拟研究来展示使用auto-VARP执行完整诱导测试的过程，该研究观察到了模型依赖的随机效应[14]。
章节片段
方法
图1展示了在auto-VARP中实现的用于评估心肌梗死后心脏VT易感性的计算机模拟实验工作流程。提供了一个包含异质CEP功能组织域的虚拟心脏模型队列、起搏点列表和定义的起搏协议，用于诱发测试。auto-VARP流程处理这些输入，以在所有起搏点应用规定的刺激协议，
结果
我们展示了auto-VARP在执行VT诱发测试方面的应用，如先前在研究心律失常发生机制[6]、[7]中所使用的那样，在两种复杂程度逐渐增加的情景中进行了测试：(i) 由36个受试者组成的虚拟队列，这些受试者被建模为具有简单疤痕几何形状的3D组织切片；(ii) 具有UVC参数化的单心室设置队列。生成了带有疤痕的简单切片队列，以复制我们最近的研究[14]的结果
讨论
最初，虚拟心脏模型中的诱发测试用于研究心律失常机制，最近的应用范围扩展到了临床应用，如非侵入性VT复发风险分层[7]或指导VT消融疗法[8]。执行此类虚拟诱发测试是一项复杂且容易出错的工作。以往的研究使用了专有的内部解决方案，这阻碍了可重复性和更广泛的审查
结论
计算建模在工业和临床应用中的成功，例如在虚拟心脏中测试心律失常的诱发能力，依赖于稳健且可重复的计算机模拟实验的实施，这些实验可以接受严格的审查和有效性评估。auto-VARP作为一个统一的虚拟诱导研究框架，解决了这一差距，并展示了其在研究疤痕介导的VT中的应用。auto-VARP工作流程实现了
CRediT作者贡献声明
保罗·塞盖蒂（Paolo Seghetti）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，软件，方法论，调查，数据管理。马蒂亚斯·A.F. 格塞尔（Matthias A.F. Gsell）：监督，软件，方法论。安东·普拉斯尔（Anton Prassl）：资源，数据管理。马丁·毕晓普（Martin Bishop）：方法论，概念化。格诺特·普兰克（Gernot Plank）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，监督，软件，方法论，调查，资金获取，概念化。
伦理声明
本研究未涉及人类或动物参与者，仅生成和处理了合成数据。
由于未报告患者数据，因此本研究免除了伦理审批要求。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了奥地利科学基金（FWF）的资助，编号为10.55776/I6476和10.55776/I6540（资助对象为GP）。模拟在奥地利科学集群（ASC）基础设施上进行，该基础设施由ASC研究中心与维也纳技术大学IT部门共同维护。访问通过格拉茨大学HPC项目编号71138提供。
