《Computational Toxicology》：An exchange standard for FAIR PBK models in chemical risk assessment – A PARC community effort
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在下一代风险评估（NGRA）中，对生理学基础动力学（PBK）模型的需求日益增长，以将外部剂量外推到生物基质中的内部浓度，反之亦然。PBK模型用于不同的科学背景，包括化学风险评估。由于它们通常针对特定的化学物质、效应和人群开发，因此存在各种各样的PBK模型。然而
在下一代风险评估（NGRA）中，对生理学基础动力学（PBK）模型的需求日益增长，以将外部剂量外推到生物基质中的内部浓度，反之亦然。PBK模型用于不同的科学背景，包括化学风险评估。由于它们通常针对特定的化学物质、效应和人群开发，因此存在各种各样的PBK模型。然而，由于不同的研究人员使用不同的概念、编程语言和编码标准开发和实施PBK模型，它们常常难以在不同平台或上下文中被发现、访问和重用。提高它们的可查找性、可访问性、互操作性和可重用性（即FAIR原则）对于使PBK模型在监管目的的风险评估中获得接受至关重要。尽管有许多可用的元素可以增强PBK模型的FAIR性，但标准化的良好建模实践尚未建立。本文通过提出一个旨在促进互操作性和可重用性的FAIR PBK标准，提出了实施PBK模型FAIR原则的实用策略。该标准建立在现有的系统生物学标记语言（SBML）、用于语义注释的专用生理学基础药代动力学本体论（PBPKO）以及将这些结合起来创建FAIR PBK模型的指南和工具之上。该标准对模型开发者和（再）使用者都有帮助。它还附带了一个专用的软件工具FAIR PBK检查器，以帮助模型开发者创建符合该标准的PBK模型。此外，在蒙特卡洛风险评估（MCRA）软件中实现了对符合标准的PBK模型的支持，使其能够在化学风险评估中被重用。更广泛地说，SBML基础使其能够在其他环境中重用，包括R、MATLAB和Python。在欧盟化学品风险评估伙伴关系（PARC）内的一个原理验证应用展示了该标准的用途和潜力。
化学物质暴露对人类和环境健康的影响是持续关注的社会问题。生理学基础动力学（PBK）模型在下一代风险评估（NGRA）中日益重要，用于将外部剂量外推至内部浓度或进行反向剂量学。然而，PBK模型通常由不同研究人员使用不同编程语言和概念开发，导致模型难以被发现、访问和重用。已有资源（如系统生物学标记语言SBML、生理学基础药代动力学本体论PBPKO）支持FAIR（可查找、可访问、可互操作、可重用）目标，但缺乏统一标准，限制了模型在监管风险评估中的接受度。为此，研究人员提出FAIR PBK标准，旨在提升模型的互操作性和可重用性。该标准在欧盟化学品风险评估伙伴关系（PARC）框架内开发，并发表于《Computational Toxicology》，通过案例研究验证其实用性。
首先，研究人员构建了以SBML为统一交换格式、以PBPKO进行语义注释的标准化规则，并结合ChEBI本体论与NCBI分类。其次，开发了FAIR PBK Inspector工具辅助模型创建和验证，并在蒙特卡洛风险评估（MCRA）软件中集成支持。最后，以EuroMix通用PBK模型为案例，在Antimony语言中重新实现并转换为SBML文件，利用FAIR PBK Inspector添加注释，随后在MCRA中完成前向剂量学评估（估算食用imazalil后的稳态肝浓度），成功展示标准与工具的可行性。样本来源为EuroMix模型文献数据，无特定队列。
General FAIR PBK workflow：研究人员提出了一个通用工作流，明确模型开发者创建、发布模型，以及模型（再）使用者检索和重用的流程，强调通过FAIR PBK标准实现无缝交互。该工作流基于图1（已省略图示）所示的分层结构。
The FAIR PBK standard：研究人员确立了标准的三大核心要素：统一交换格式SBML、具体实现与注释规则、以及用于技术支撑的概念框架。该标准要求模型使用SBML编码，并强制语义注释，以促进跨平台解释。
Scope and conceptual framework：依据OECD指南，研究人员区分了概念模型、实现、参数化和模拟配置四个层次，允许独立版本控制和复用。该框架确保模型结构、参数集和场景配置可单独处理，提高灵活性。
Formal specification：研究人员制定了正式规范（表1，已省略表格），将规则分组为文件格式（前缀F）、模型结构（前缀M）、注释（前缀A）和工具（前缀T）四类，共计多项细则，如SBML文件不得包含模拟设定（F5）、参数必须有默认值（M5）、每个实体须引用PBPKO词条（A4）等。
Tools and tool support：研究人员开发了两类支持工具：一类供模型开发者使用的FAIR PBK Inspector，另一类是MCRA软件对标准的集成支持。这些工具隐藏技术细节，降低使用门槛。
FAIR PBK Inspector：这是一个基于Web的应用（https://fair-pbk.wur.nl），用户可上传、检查和注释SBML文件，并验证模型是否符合标准。通过交互界面，工具自动提示缺失注释，并支持导出符合标准的文件。
Support in the MCRA software：研究人员在MCRA中实现了通用接口，使其能够直接读取任何符合FAIR PBK标准的SBML模型，无需手动编程，从而自动进行暴露评估和风险计算。
Case study – EuroMix model：研究人员重新实现了Tebby等人（2019）的EuroMix通用PBK模型，在Antimony语言中编码，转换为未注释的SBML，使用FAIR PBK Inspector生成注释文件，最终合并为符合FAIR PBK标准的SBML模型。该模型包含口腔和皮肤两种暴露途径，多个房室，并链接了PBPKO词条。
Demonstration of use in MCRA：研究人员将注释好的EuroMix模型上传至MCRA，用于评估饮食暴露导致的imazalil长期稳态肝浓度分布。MCRA自动识别暴露途径、房室、参数（如体重、时间分辨率和单位），且执行前向剂量学计算。
Results：上传成功，MCRA输出结果显示该模型可有效用于内部暴露评估，包括剂量-浓度曲线和统计摘要。该案例验证了标准从模型开发到风险评估重用的完整工作流可行性。
讨论部分，研究人员指出该标准是首个专门为化学风险评估中PBK模型互操作性和可重用性设计的综合性框架。它整合了SBML、PBPKO及现有本体论，并配套工具链，填补了标准化实践的空白。当前标准侧重于模型实现层面，未来计划扩展至参数化和模拟配置，纳入更广泛的FAIR实施概况（FIP），并推动社区采纳。研究结论翻译为：本工作提出了FAIR PBK标准，旨在实现PBK模型的互操作性和可重用性。该标准融合SBML作为统一交换格式，结合PBPKO和ChEBI本体论，制定了一套连贯规则，既基于系统生物学领域资源，又针对化学风险评估中PBK模型实施的特点进行了定制。标准由一套工具支持：FAIR PBK Inspector便于模型开发与验证，MCRA软件支持合规模型在风险评估中重用。案例研究展示了该标准及相关工具在MCRA前向剂量学评估中针对通用PBK模型的实用性。
