综述：CDK2抑制剂在癌症治疗中的发展现状：治疗潜力、临床进展及未来方向

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：The evolving landscape of CDK2 inhibition in cancer: Therapeutic potential, clinical progress, and future directions

　　吉玛·利基萨·伦吉萨（Jimma Likisa Lenjisa）| 萨拉·卡西尔扎德（Sara Kasirzadeh）| 艾娃·萨法罗格利-阿扎尔（Ava Safaroghli-azar）| 莱奇卢赫·班蒂·梅科内恩（Laychiluh Bantie Mekonnen）

**摘要**
周期依赖性激酶2（CDK2）是G1/S和G2/M细胞周期进展的核心调控因子。其异常激活会推动多种恶性肿瘤的发展，因此抑制CDK2成为一种有前景的治疗策略。然而，由于CDK2与其家族成员（如CDK1和CDK5）在结构上的高度相似性，开发具有理想安全性和疗效的选择性抑制剂一直是一个长达二十年的挑战。CDK2主要在Cyclin E1（CCNE1）扩增和p16高表达的肿瘤中促进肿瘤发生。此外，异常的CDK2信号传导还会增强对多种化疗药物和靶向治疗药物的耐药性，尤其是CDK4/6抑制剂。虽然大多数正常细胞不需要CDK2，但在化疗过程中它可能作为肾毒性和心血管毒性的介质被激活。最新研究表明，CDK2还具有新的免疫调节作用，其抑制可能增强免疫检查点的阻断效果。最近，多种选择性CDK2抑制剂已进入临床试验，并显示出良好的早期疗效和安全信号。本综述全面总结了CDK2在癌症中的多方面作用，探讨了目前处于临床研发阶段的选择性CDK2抑制剂和下一代降解剂（PROTACs/分子胶）的现状。我们批判性地分析了转化医学中的障碍，包括提高对CDK1的选择性、验证预测性生物标志物以及耐药性机制，为基于CDK2的癌症治疗提供了战略方向。

**引言**
蛋白激酶一直是重要的治疗靶点，因为它们的失调活动是许多人类恶性肿瘤和系统性疾病发病机制的核心（Krause和Van Etten，2005；Roskoski，2019；Wilson等人，2017）。截至2025年底，FDA已批准85种蛋白激酶抑制剂用于不同疾病，其中大部分用于肿瘤治疗（约88%）（Aggarwal，2010；Blumenthal和Pazdur，2019；Huang等人；Roskoski Jr，2024；Roskoski，2019，2023，2025；Troy，2015）。这些药物中，许多针对受体酪氨酸激酶（53%），其次是非受体酪氨酸激酶（25%）。值得注意的是，丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂在临床应用中也越来越广泛（占FDA批准药物的16%）（Roskoski，2025），其中包括针对周期依赖性激酶（CDKs）的疗法（Krause和Van Etten，2005；Roskoski，2023；Yang等人，2022）。
周期依赖性激酶（CDKs）是一类主要调控细胞周期和细胞转录的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Asghar等人，2015a；Otto和Sicinski，2017）。这些基本过程的失调是人类恶性肿瘤的标志，导致细胞无限制增殖和持续存活（Asghar等人，2015a；Peyressatre等人，2015）。迄今为止，已有四种选择性CDK4/6抑制剂获得监管批准用于癌症治疗（Fassl等人，2022；Ferrarotto等人，2021；Goel等人，2022；Weiss等人，2019）。然而，由于耐药性的迅速出现，它们的临床应用受到限制（Asghar等人，2017；Herrera-Abreu等人，2016）。另一种重要的细胞周期CDK——CDK2的激活也被认为是这种耐药性的主要驱动因素（Herrera-Abreu等人，2016；Min等人，2018）。
CDK2及其主要的激活伙伴Cyclin E1和Cyclin A2在多种人类恶性肿瘤中经常失调（Bayard等人，2018；Yoon等人，2021；Zhang等人，2022）。Cyclin E1（CCNE1）的扩增是卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌和子宫癌的主要致癌驱动因素（Akli等人，2011；Al-Qasem等人，2022；Duong等人，2012；Sviderskiy等人，2020；Yang等人，2015；Yoon J. Choi，2021；Zhang等人，2019；Zhang等人，2022）。这种基因组改变导致CDK2过度激活，不仅促进异常细胞增殖（Zhang等人，2022），还形成有利于肿瘤存活的免疫抑制微环境（Freeman-Cook等人，2021；Liu等人，2025；Xia等人，2018）。
除了其已知的致癌作用外，CDK2的过度活性还与对多种抗癌药物（包括CDK4/6抑制剂和化疗药物）的耐药性发展有关（Azimi等人，2018；Gorski等人，2020；Opyrchal等人，2014；Pandey等人，2020；Taylor-Harding等人，2015），并调节化疗引起的健康组织毒性（Teitz等人，2018；Xia等人，2018）。此外，CDK2活性升高与癌症患者的不良临床预后相关（Bayard等人，2018；Sapoznik等人，2017；Zhao等人，2019），而CDK2缺失的小鼠仍然存活且表型正常（Berthet等人，2003；Kaldis和Aleem，2005），这表明针对CDK2具有治疗潜力。历史上，缺乏高选择性的化学探针阻碍了对CDK2在生理和恶性过程中的全面理解（Zhang等人，2022）。然而，最近出现的选择性CDK2抑制剂（Choi等人，2021；Wang等人，2021）为进一步阐明其功能作用和在创新癌症治疗设计中的应用提供了机会。
本综述强调了CDK2在驱动恶性肿瘤、治疗耐药性、化疗引起的器官毒性和肿瘤免疫中的关键作用。通过分析有前景的生物标志物、新型和下一代选择性抑制剂以及耐药机制，本文指出了填补知识空白并加速CDK2靶向疗法临床验证的战略途径。

**部分摘录**
**CDK2的生物学作用及其在肿瘤发生中的意义**
自1991年被发现以来，CDK2已成为研究最深入的激酶之一，已有超过300个晶体结构被解析（Chohan等人，2015；Tsai等人，1991）。它是一种33 kDa的蛋白质，与CDK1（65%）和CDK5（60%）具有高度序列相似性（Lenjisa等人，2017；Tsai等人，1991），其基因与CDK4共同位于12q13.2染色体上，该位点在人类恶性肿瘤中经常发生改变（Demetrick等人，1994）。

**CDK2作为致癌驱动因子和预后指标**
尽管CDK2的体细胞突变较为罕见，但其异常催化活性是多种癌症类型的常见特征（Asghar等人，2015a；Otto和Sicinski，2017）。这种激活的主要机制是其调控亚基Cyclin E1和Cyclin A2的基因组扩增或转录过表达（图2）（Asghar等人，2015a）。CCNE1的扩增是主要的致癌驱动因素，并始终与不良临床预后相关。

**优化癌症治疗中CDK2抑制的生物标志物**
随着选择性CDK2抑制剂进入临床评估，确定可靠的生物标志物对于优化患者选择至关重要。在这方面，最有效的CDK2抑制敏感性指标是Cyclin E1的丰度，这通常由CCNE1的基因组扩增驱动（Knudsen等人，2025；Kumarasamy等人，2025）。Cyclin E1在高表达的卵巢癌、子宫内膜癌和三阴性乳腺癌（TNBC）中较为常见，临床上与多药耐药性相关。

**CDK2抑制剂的临床前景：初步的安全性和疗效数据**
过去二十年中，针对CDKs的药物开发已取得显著进展，四种选择性CDK4/6抑制剂（palbociclib、ribociclib、abemaciclib和trilaciclib）获得了临床使用批准（Asghar等人，2015b；Freeman-Cook等人，2021；Goel等人，2022）。相比之下，尽管投入了大量研究，抑制其他CDK（包括CDK2）尚未取得类似的临床成功。该领域的进展最初受到缺乏选择性CDK2抑制剂的阻碍。

**未来展望：揭示该领域的剩余挑战**
虽然CDK2抑制在癌症治疗中是一个有前景的方向，但成功的临床转化需要解决几个研究重点，包括确定和验证CDK2抑制剂的反应决定因素。越来越明显的是，Cyclin E1和p16的表达共同决定了癌细胞对CDK2活性的依赖性（House等人，2025a；Knudsen等人，2025；Sine等人，2025）。然而，这引发了一个生物学悖论……

**结论**
在针对CDK2的肿瘤治疗方面取得了显著进展，克服了历史上实现高抑制剂选择性的挑战。第三代选择性抑制剂的出现已经证明了其在经过大量预处理的HR+乳腺癌和CCNE1扩增实体瘤中的疗效和可管理的毒性。未来的研究应优先考虑创新联合疗法，而不仅仅是标准的内分泌治疗或化疗。

**伦理批准和同意**
不适用。

**未引用的参考文献**
（Chen等人，2025；Chen等人，2025；Damian等人，2025；Deans等人，2006；Demetrick等人，1994；Denz等人，2024；Dhillon和Mudryj，2002；Dietrich等人，2024；Duong等人，2012；Eliopoulos等人，1998；Fagundes和Teixeira，2021；Fassl等人，2022；Ferrarotto等人，2021；Freeman-Cook等人，2021；Geng等人，2024；Gerosa等人，2024；Ghosh等人，2025；Goel等人，2022；Gorski等人，2020；Herrera-Abreu等人，2016；Huang等人，2025；The Cancer）

**资助**
不适用。

**作者贡献声明**
JLL：概念构思、数据整理、初稿撰写及审稿编辑。LBM、SK和AS：可视化、数据整理、审稿编辑。JLL负责最终修订和正式提交。所有作者均审阅并批准了最终稿件。

**关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明**
在准备本工作时，作者使用了Gemini AI平台（Google）来提高稿件的清晰度和语言精确度。使用该工具/服务后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。

**利益冲突声明**
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

**致谢**
我们感谢同事和专家们的宝贵贡献和技术支持，这些帮助提升了本综述的质量。同时，我们也感谢BioRender.com提供了用于生成本文科学插图的设计平台。

**披露声明**
无潜在的利益冲突。

**作者简介**
吉玛·利基萨·伦吉萨（Jimma Likisa Lenjisa）拥有药学学士学位、理学硕士学位和博士学位，是一名致力于推进转化癌症研究的药理学家和博士后研究员。他是CDK抑制剂（CDK2、CDK5和CDK4/6）开发的专家，并因其在增强抗肿瘤免疫方面的工作获得了美国专利。作为助理教授和药物发现及健康结果领域的多产作者，Lenjisa博士在高水平研究的同时也致力于培养下一代博士生。