《Current Opinion in Virology》：When structural rationales fall short: revisiting the immunogenicity of herpesvirus prefusion and postfusion glycoprotein B
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朱莉娅·嫩特维格（Julia Nentwig）|凯·格吕内瓦尔德（Kay Grünewald）|本杰明·沃尔默（Benjamin Vollmer）汉堡大学（University of Hamburg, UHH），德国汉堡为了增强疫苗的免疫原性，人们试图稳定病毒融合蛋白在融合前的构
朱莉娅·嫩特维格（Julia Nentwig）|凯·格吕内瓦尔德（Kay Grünewald）|本杰明·沃尔默（Benjamin Vollmer）
汉堡大学（University of Hamburg, UHH），德国汉堡
为了增强疫苗的免疫原性，人们试图稳定病毒融合蛋白在融合前的构象。然而，针对疱疹病毒的最新研究表明，这种方法可能无法带来预期的免疫学效果，这突显了严格评估目标蛋白结构的重要性。本文综述了疱疹病毒糖蛋白B（gB）的结构和功能特性，gB是疱疹病毒侵入和融合过程中的关键成分，并评估了相关免疫原性研究的结果。尽管在其他病毒膜融合蛋白的研究中取得了成功，但针对单纯疱疹病毒1/2型（HSV-1/2）和人类巨细胞病毒（HCMV）的多个研究表明，融合前稳定化处理并未增加中和抗体的产生或提高疫苗效力。糖链保护、表位掩盖以及不同构象之间的结构差异等因素可能是导致这些结果的原因。虽然对于爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV），似乎有提高B细胞中和能力的趋势，但其他疱疹病毒的gB仍需进一步验证。除了gB之外，其他糖蛋白如gD和gH/gL复合物也显示出作为疫苗靶点的潜力，其中一些糖蛋白甚至能诱导比gB更强的中和抗体反应。本文强调，通过合理设计免疫原、寡聚化、优化递送系统和使用佐剂等替代方法，可以提高疫苗的效果。最后，从机制和结构层面全面理解疱疹病毒的融合过程至关重要，因为这有助于创新性地设计免疫原，从而有望开发出广谱且持久的疱疹病毒疫苗。
引言
疱疹病毒几乎感染了全球所有人，会导致从唇疱疹到威胁生命的脑炎等多种疾病。尽管这些病毒普遍存在，但有效的疫苗仍然难以研制，这凸显了基于结构疫苗学的创新策略的迫切需求。目前已知有九种人类疱疹病毒（HHVs）：单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1/-2）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）、人类巨细胞病毒（HCMV）、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7以及卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）。其中，HSV-1、HSV-2、EBV和HCMV的感染率最高，分别约为69%、14%、80%和52% 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9。疱疹病毒可引发从轻微的唇疱疹、水痘和玫瑰疹到严重的脑膜脑炎、新生儿疱疹和先天性听力损失等多种疾病 10, 11, 12, 13。近年来，越来越多的证据表明疱疹病毒与自身免疫和神经退行性疾病（如多发性硬化症、阿尔茨海默病）有关 14, 15，而七种已知致癌病毒中有两种属于疱疹病毒（EBV和KSHV） 16, 17。
疱疹病毒是带有包膜的双链DNA病毒，它们必须突破宿主细胞膜才能侵入细胞。因此，它们编码了一套由多种糖蛋白组成的融合机制。虽然所有疱疹病毒都含有糖蛋白B（gB）、糖蛋白H（gH）和糖蛋白L（gL），但每种病毒还具有一组不同的辅助进入糖蛋白（图1a）。其中，gB是负责病毒与宿主细胞膜融合的关键蛋白。在融合过程中，gB会从不稳定的融合前构象转变为稳定的融合后构象 [18]。病毒融合蛋白的融合前构象成为疫苗开发的理想靶点。由于融合前和融合后构象在表位呈现上的差异，可以利用融合前构象来增强中和抗体的产生，例如在严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）或呼吸道合胞病毒（RSV）的研究中已经证实这一点 19, 20。因此，过去几十年里，稳定并阐明gB的融合前构象一直是研究重点。最近发表的多项研究描述了HSV-1、HSV-2、VZV、HCMV和EBV gB的融合前构象 21, 22, 23, 24，并比较了融合前和融合后gB的免疫原性 24, 25, 26, 27, 28, 29。但这些研究得出的负面数据挑战了融合前构象在诱导中和抗体方面优于融合后构象的观点。
本文旨在批判性地评估融合前和融合后gB的免疫原性，总结关于gB结构研究的成果，并探讨这些研究对疫苗结构辅助开发的意义。
章节摘录
疱疹病毒糖蛋白B：结构与功能
疱疹病毒的融合机制包含保守的病毒特异性糖蛋白，其中gB和gH/gL在所有疱疹病毒中都存在，而其他成分则因物种不同而有所差异，以促进受体识别和膜融合。这种多样化的组合使疱疹病毒能够有效感染多种类型的宿主细胞 [18]。
病毒入侵的第一步是通过与宿主细胞膜结合来附着
理论基础：为什么融合前构象被认为具有更强的免疫原性
随着对疱疹病毒gB融合前构象研究的深入，人们不禁会问：为什么我们要尝试稳定病毒融合蛋白的融合前构象呢？答案很简单：多项研究表明，使用融合前稳定的病毒融合蛋白进行免疫时，中和抗体反应更强。
质疑融合前gB免疫原性优势的证据
在稳定疱疹病毒gB融合前构象方面取得进展后，多项研究探讨了融合前稳定的gB是否比融合后构象能引发更强的或不同的免疫反应。尽管结果复杂多样，但研究表明，仅靠稳定化可能不足以增强中和抗体反应。
Roark等人的一项研究 [27] 测定了融合前稳定的HSV-1 gB的免疫原性
未来方向与替代策略
鉴于最近关于融合前构象优于融合后构象的研究结果，当前的疱疹病毒疫苗开发策略需要重新评估。
深入了解gB的结构和功能至关重要，因为这有助于合理设计免疫原，从而引导免疫反应的方向
结论
本文总结了疱疹病毒融合前gB疫苗开发的复杂性和持续面临的挑战，强调了结构疫苗学的作用。基于RSV和冠状病毒等病毒融合蛋白的成功经验，人们原本认为稳定疱疹病毒gB的融合前构象也能增强中和抗体反应。虽然在某些情况下融合前EBV gB的免疫原性有所提高，但对于HSV-1和HSV-2来说
资助
本研究由德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG）资助 – 项目编号497350882。
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在撰写本文时，作者使用了ChatGPT-4.1 nano工具来起草文本并改进表述和可读性。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对最终发表的文章内容负全责。
利益冲突声明
术语表
- 病毒融合蛋白
- 负责将病毒包膜与宿主细胞膜融合的病毒糖蛋白。
- I类融合蛋白
- 具有中央螺旋结构的病毒融合蛋白，可形成同三聚体。它们通过融合肽与宿主细胞膜结合，例如冠状病毒刺突蛋白、RSV F蛋白、拉沙病毒GPC蛋白、麻疹病毒F蛋白。
- II类融合蛋白
- 主要含有β-折叠结构的病毒融合蛋白，融合前会形成同源或异源二聚体
