《Cytokine》：Circulating IL-17 a as a downstream inflammatory indicator of depression: Insights from mendelian randomization and animal experiments
编辑推荐：
背景：既往研究已确立中枢神经系统(Central Nervous System, CNS)炎症与抑郁症发病密切相关，但循环细胞因子在抑郁症中的作用与功能仍存争议。方法：研究人员采用双向孟德尔随机化(Bidirectional MR)分析，使用来自GWAS Ca
背景：既往研究已确立中枢神经系统(Central Nervous System, CNS)炎症与抑郁症发病密切相关，但循环细胞因子在抑郁症中的作用与功能仍存争议。方法：研究人员采用双向孟德尔随机化(Bidirectional MR)分析，使用来自GWAS Catalog、UK Biobank及IEU数据库的汇总数据，纳入2个抑郁症队列及41种循环细胞因子；并通过动物实验，评估对照组与慢性不可预见性温和应激(Chronic Unpredictable Mild Stress, CUMS)大鼠在给予IL?17A或IL?1β抑制剂前后外周细胞因子表达变化及抑郁样行为。结果：研究发现抑郁症与循环IL?17A升高存在潜在正向关联（OR＝7.896，95%CI：1.962～31.782，P＝0.004，FDR＝0.019），独立队列结果一致（OR＝1.732，95%CI：1.012～2.963，P＝0.045，FDR＝0.049）；循环IL?1β在两个队列中均提示为抑郁症危险因素（队列1：OR＝1.036，95%CI：1.0002～1.0727，P＝0.049，FDR＝0.049；队列2：OR＝1.015，95%CI：1.002～1.029，P＝0.028，FDR＝0.046）；另一项MR分析提示IL?17A可加重抑郁症中IL?1β失调（OR＝1.142，95%CI：1.034～1.261，P＝0.009，FDR＝0.031；OR＝1.224，95%CI：1.093～1.371，P＜0.001，FDR＜0.001）。动物实验显示CUMS作用下IL?17A与IL?1β动态升高；抑制IL?1β可缓解抑郁样症状，而抑制IL?17A无明显效应。结论：研究人员结果表明，循环IL?17A可能是抑郁症的潜在下游炎症指标而非致病因素；IL?1β升高与抑郁症之间可能存在相互促进的关系。
该研究论文发表于《Cytokine》，题为"Circulating IL?17A as a downstream inflammatory indicator of depression: Insights from mendelian randomization and animal experiments"。
【研究背景与立项依据】
抑郁症系全球致残率居首的精神疾病，部分患者表现为炎症亚型，其特征为外周及中枢促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子?α/Tumor Necrosis Factor?α, TNF?α、白细胞介素?1β/Interleukin?1β, IL?1β、IL?6）水平异常。既往研究多聚焦CNS内小胶质细胞来源的炎症因子直接参与神经炎症，而外周循环细胞因子（circulating cytokines）能否穿越受损血脑屏障（Blood?Brain Barrier, BBB）、经由肠?脑轴或外周免疫?中枢对话影响抑郁发生发展尚存争议。此外，外周TNF?α拮抗剂英夫利西单抗(infliximab)治疗抑郁症临床试验未达预期疗效，提示各外周细胞因子在抑郁症中的因果方向（原因vs.后果）尚未明确。鉴于此，研究人员拟通过孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)结合动物实验，辨析多种循环细胞因子与抑郁症的因果关联及方向。
【主要技术方法】
研究人员开展双向MR分析，暴露与结局互为对方，以单核苷酸多态性(Single?Nucleotide Polymorphisms, SNPs)为工具变量(Instrumental Variables, IVs)，选用逆方差加权(Inverse Variance Weighted, IVW)为主分析方法并辅以敏感性检验；数据源为GWAS Catalog、UK Biobank及IEU Open GWAS项目中的41种循环细胞因子GWAS汇总数据及两个独立抑郁症GWAS队列；动物实验采用Sprague?Dawley(SD)大鼠建立慢性不可预见性温和应激(Chronic Unpredictable Mild Stress, CUMS)抑郁模型，设正常对照(Control, CON)组、CUMS组及分别给予IL?17A或IL?1β抑制剂干预组，通过糖水偏好实验(Sucrose Preference Test, SPT)评估抑郁样行为，酶联免疫吸附实验(Enzyme?Linked Immunosorbent Assay, ELISA)检测血清IL?17A与IL?1β浓度。
【研究结果】
MR analysis
研究人员以抑郁症为暴露、循环细胞因子为结局，以及反向分别以循环细胞因子为暴露、抑郁症为结局开展双向MR。结果显示：抑郁症→循环IL?17A方向显著（OR＞1，P＜0.05，FDR＜0.05），提示抑郁状态可致外周IL?17A升高；循环IL?1β→抑郁症方向显著（OR＞1，P＜0.05，FDR＜0.05），提示循环IL?1β可能为抑郁症危险因素；另MR分析示循环IL?17A可正向影响抑郁症中IL?1β水平（OR＞1，P＜0.01，FDR＜0.05），提示二者可能存在相互强化关系。
MR analyses of depression on circulating cytokines
将抑郁症作为暴露因子分析其对各循环细胞因子水平的影响，发现只有IL?17A在多个模型中达到显著性，支持IL?17A是抑郁症引发的下游炎症改变，而非上游致病因子；其余多数细胞因子未显示显著因果方向。
Animal experiments
CUMS模型大鼠血清IL?17A与IL?1β较CON组动态升高；腹腔给予IL?1β抑制剂后，CUMS大鼠抑郁样行为（SPT降低）被逆转，而IL?17A抑制剂干预未能改善行为学表现，提示IL?1β在外周→中枢致抑郁通路中可能具致病作用，IL?17A升高则更多反映抑郁状态下的外周炎症继发改变。
【讨论与结论】
讨论部分指出，整合两独立队列双向MR及CUMS动物实验证据，循环IL?17A升高很可能是抑郁症发生发展后的下游炎症标志物(downstream inflammatory indicator)，不适合作为抗抑郁免疫治疗直接靶点；相反，循环IL?1β可能参与抑郁症发生，具潜在因果风险，抑制IL?1β信号可改善抑郁样表型。IL?17A与IL?1β间可能存在正反馈环路加剧炎症?抑郁恶性循环。此发现深化了对外周炎症因子在抑郁症中"因─果"角色的认识，为炎症亚型抑郁症的风险分层及免疫调节疗法研发提供线索。
结论原文翻译：研究人员当前研究表明，循环IL?17A失调可能是抑郁症的后果并可充当下游炎症指标。该发现增强了对抑郁症与炎症关系的理解，为发现新型相关因子、风险分层及免疫调节疗法创新提供重要启示。
