基于妊娠生理特征的镉药代动力学模型的建立，以及利用连续的母体生物标志物和临床生化参数估算胎儿体内剂量

《Environmental Pollution》：Development of a Pregnancy-Specific Physiologically Based Pharmacokinetic Model for Cadmium and Estimation of Fetal Internal Dose Using Serial Maternal Biomarkers and Clinical Chemistry Parameters

　　

金珠熙（Ju Hee Kim）| 郑智秀（Jisu Jung）| 李正贤（Jong-Hyeon Lee）

韩国首尔庆熙大学护理科学学院

摘要

镉（Cd）在怀孕期间会对胎儿发育造成风险，但单次检测的生物标志物无法充分反映胎儿体内累积的镉剂量。我们开发了一个基于生理机制的妊娠特异性药代动力学（PBPK）模型，利用韩国儿童环境健康研究（Ko-CHENS）中2,778对母婴的数据来估算胎儿的镉暴露轨迹。该模型包含十个腔室的母胎系统，考虑了妊娠早期（T1阶段：妊娠12-16周）和晚期（T3阶段：妊娠28-34周）的血液镉水平以及相应的脐带血镉水平，并通过四个临床生化指标（血清白蛋白、钙、血尿素氮和高敏C反应蛋白）进行参数化，从而能够个体化地调整胃肠道吸收和胎盘转运的动力学过程。校准结果显示，脐带血镉值的平均误差为0.999，其中87.5%的T3阶段预测值与实际观测值相差在2倍以内。通过独立LIFE-EPIC队列（n = 200）的第二孕期尿液镉数据进行外部验证，确认了该模型的适用性（GM比率 = 1.05；MPE = +5.0%）。脐带血镉水平在妊娠不同阶段（T1 quintiles）之间保持稳定（ANOVA p = 0.53，η2 < 0.001）；经验性的f/m幂律指数（β = ?1.00，r2 = 0.999）也表明，脐带血不适合作为个体水平的胎儿暴露指标，这与PBPK模型估算的指数（β = ?0.91）一致，后者反映了金属硫蛋白介导的胎盘转运机制。尽管母亲妊娠早期的镉水平存在3.8倍的差异，但PBPK模型估算的胎儿AUC仅变化了3.3%。母亲年龄会影响胎盘转运效率，而临床生化参数的优化提高了脐带血镉值的预测准确性（MPE：从+12.2%提高到+7.2%）。基于PBPK模型的剂量指标为产前镉风险评估提供了更准确的危害评估。

章节摘录

引言

镉（Cd）属于人类1类致癌物，主要对肾脏、骨骼和生殖系统具有毒性（EFSA，2009）。人类主要通过饮食摄入镉，尤其是通过大米、绿叶蔬菜和贝类；烟草烟雾也是镉的来源之一（J?rup & ?kesson，2009；Satarug等，2010）。镉被吸收后主要在肾脏皮质、肝脏和骨骼中积累，其生物半衰期为10-30年。

研究人群

Ko-CHENS是一个前瞻性多中心出生队列，招募了韩国六家地区医院的18岁及以上的孕妇（招募时间：2015-2019年）。在5,059名参与者的样本中，经过排除T3阶段血液镉数据缺失、脐带血镉数据缺失、可替宁数据缺失或协变量异常（年龄<15岁；BMI<10或>60 kg/m2；宫内体重35 kg；出生体重<500 g）后，共有2,778名参与者符合完整病例标准；被排除的2,281名参与者在各项指标上没有显著差异。

样本特征和镉生物标志物分布

在5,059名Ko-CHENS参与者中，有2,778名构成了主要分析样本（占54.9%；见表2）。参与者大多处于三十岁出头（平均年龄32.4 ± 3.9岁；BMI 22.1 ± 3.5 kg/m2；宫内体重12.4 ± 4.8 kg；出生体重3,258 ± 391 g）。主动吸烟者（可替宁水平>10 ng/mL）占3.6%（n = 99）。T1阶段的临床生化指标均在参考范围内：血清白蛋白4.11 ± 0.25 g/dL；钙9.29 ± 0.34 mg/dL；血尿素氮8.51 ± 1.97 mg/dL；高敏C反应蛋白中位数1.71 mg/L（IQR：0.79–3.29）。

T1阶段血液镉水平

模型性能、胎盘缓冲机制及脐带血作为胎儿剂量指标的适用性

本文开发的妊娠特异性PBPK模型相较于传统的单腔室药代动力学方法具有方法学优势。以往的妊娠特异性镉PBPK模型主要依赖于人群平均的妊娠生理参数，且很少针对大型前瞻性队列中的多个生物标志物时间点进行校准（Amzal等，2009；Gentry等，2003；Pouillot等，2022）。本模型通过……

结论

本研究证明，一个基于2,778对母婴的T1阶段、T3阶段血液镉水平和脐带血镉水平的妊娠特异性PBPK模型，并通过LIFE-EPIC队列的第二孕期尿液镉数据（n = 200；GM比率 = 1.05；MPE = +5.0%）进行外部验证，能够比单次脐带血检测提供更准确的胎儿危害评估。脐带血镉水平在妊娠不同阶段保持稳定（ANOVA p = 0.53，η2 < 0.001），经验性的f/m幂律指数（β = ……）也支持了这一结论。

CRediT作者贡献声明

李正贤（Jong-Hyeon Lee）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计、数据分析、概念构建。金珠熙（Ju Hee Kim）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、软件使用、资源协调、方法学设计、数据分析、资金申请、数据分析、数据整理、概念构建。郑智秀（Jisu Jung）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、结果整理。

?kesson等，2002；Bj?rklund等，2020；Boadi等，1991；Bonate，2011；Capeless和Clapp，1989；Choe等，2026；Choi等，2017；DuBois，1916；Gilles等，2021；IARC人类致癌风险评估工作组，1993；Jarup和Akesson，2009；Khoshhali等，2020；Li等，2020；Myllynen和Vahakangas，2013；Nakamura等，2012；Nelder和Mead，1965；Nordberg等，2015；Odutayo和Hladunewich，2012；Olsson等，2002；Park等，2002；

数据和代码可用性声明

核心PBPK模型代码（定义十腔室母胎系统的常微分方程组及参数表）见补充附录D。其他代码（反向剂量计算程序、LIFE-EPIC验证流程、拉丁超立方抽样全局敏感性分析及图表生成脚本）可向相应作者索取。由于……原因，Ko-CHENS的个体级数据无法公开。

? 作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人关系：金珠熙表示获得了庆熙大学的财务支持。如果还有其他作者，他们声明自己没有可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

本研究得到了庆熙大学的资助（项目编号：KHU-20242267）。Ko-CHENS队列数据收集工作得到了国家环境研究院（NIER）的资助，该机构由韩国气候、能源与环境部（NIER-2019-03-01-001）资助。作者们未直接从NIER获得本研究所需的资金，但承认使用了该机构提供的队列数据。