《ESMO Open》：Furmonertinib-based triplet therapy improves survival in EGFR-mutant NSCLC with leptomeningeal metastases: a large-scale multicenter retrospective study (FURMO-LM)
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软脑膜转移（LM）是表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）最具破坏性的并发症之一，显著缩短总生存期（OS）并恶化患者生活质量。在EGFRm NSCLC患者中，LM的威胁更为严重，其发生率较EGFR野生型疾病显著更高。随着生存期的延长，LM
软脑膜转移（LM）是表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）最具破坏性的并发症之一，显著缩短总生存期（OS）并恶化患者生活质量。在EGFRm NSCLC患者中，LM的威胁更为严重，其发生率较EGFR野生型疾病显著更高。随着生存期的延长，LM的发生率稳步上升。然而，EGFRm NSCLC伴LM的治疗仍高度受限，预后仍然较差。
在LM的管理中，近期众多研究探索了新型治疗策略，包括抗体-药物偶联物的全身治疗、程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂的鞘内给药以及鞘内嵌合抗原受体T细胞治疗。质子全脑脊髓照射在某些实体瘤的LM治疗中也显示出初步疗效。但这些治疗方法尚未完全确立。对于EGFRm NSCLC伴LM患者，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仍是治疗的基石。既往研究表明，与未接受EGFR-TKI治疗相比，EGFR-TKI治疗可延长EGFRm NSCLC伴LM患者的OS。然而，由于血脑屏障（BBB）穿透性差，第一代和第二代EGFR-TKI在LM患者中的疗效不尽如人意，中位OS仅约4个月。为提高颅内药物浓度，多项研究探索了EGFR-TKI的剂量递增，显示出适度的改善。第三代EGFR-TKI奥希替尼具有更强的BBB穿透能力，在LM中显示出改善的疗效。伏美替尼是另一种在中国获批用于EGFRm NSCLC的第三代EGFR-TKI，常规剂量为80 mg每日。研究人员既往研究显示，高剂量伏美替尼（240 mg每日）在EGFRm NSCLC伴LM患者中也显示出显著的临床疗效。然而，第三代EGFR-TKI在LM应用中的挑战仍然存在：首先，尽管大量证据支持鞘内化疗和抗血管生成治疗对LM的价值，导致其在临床实践中与EGFR-TKI广泛联合应用，但联合方案与EGFR-TKI单药治疗之间的直接比较证据仍然十分缺乏；其次，现有研究大多受限于样本量小以及TKI剂量异质性大。
为填补这些空白，研究人员开展了这项大规模多中心研究，评估伏美替尼为基础的治疗策略、剂量方案和预后因素，为EGFRm NSCLC伴LM的管理提供真实世界证据。
**研究背景与问题**
软脑膜转移（LM）是NSCLC最致命的并发症之一，显著缩短患者总生存期（OS）并恶化生活质量。在表皮生长因子受体突变（EGFRm）NSCLC患者中，LM发生率较EGFR野生型更高，且随生存期延长呈上升趋势。尽管第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的中枢神经系统（CNS）穿透能力有所增强，但关于联合抗血管生成治疗与鞘内化疗的疗效、最佳剂量选择等关键问题，因证据有限仍存在重大不确定性。对于EGFRm NSCLC伴LM患者，第一代和第二代EGFR-TKI因血脑屏障（BBB）穿透性差而疗效不佳，中位OS仅约4个月；第三代EGFR-TKI如奥希替尼虽显示出更强的BBB穿透能力，但单药治疗仍不足以应对多数患者的需求。伏美替尼作为中国获批的另一种第三代EGFR-TKI，其在LM中的最佳剂量和联合治疗方案尚缺乏大规模比较数据。
**研究设计与主要发现**
为评估伏美替尼为基础的治疗策略，研究人员开展了一项大规模多中心回顾性真实世界研究，纳入2021年3月至2024年12月期间接受伏美替尼治疗的618例EGFRm NSCLC伴LM患者，数据截至2025年2月28日。研究主要终点为OS，次要终点包括自LM诊断起的OS（LMOS）、至治疗失败时间（TTF）、临床缓解率（CRR）、LM特异客观缓解率（ORR-LM）及治疗相关不良事件（TRAEs）。
研究结果显示，中位OS为14.19个月[95%置信区间（CI）13.04-16.79]，中位LMOS为17.05个月（95% CI 14.81-19.22），中位TTF为11.23个月（95% CI 10.23-12.13）。三联疗法（伏美替尼联合抗血管生成治疗及化疗）的中位OS显著优于单药或双药方案（17.91个月对比10.31-14.19个月，P < 0.001）。值得注意的是，在既往暴露于第三代EGFR-TKI的患者中，三联疗法仍取得17.18个月的中位OS。对于体能状态较差（美国东部肿瘤协作组评分ECOG 3-4）的患者，三联疗法相比其他方案显示出明显的OS改善（17.31个月对比9.02-12.81个月，P = 0.003）。
**关键技术方法**
本研究为回顾性多中心真实世界研究，样本来源于中国八家医疗中心。LM诊断依据欧洲神经肿瘤协会-欧洲肿瘤内科学会（EANO-ESMO）标准，分为Ⅰ型（明确型，脑脊液细胞学阳性）和Ⅱ型（ probable型，典型临床及MRI表现伴细胞学阴性），疑难病例由盲法专家组集中裁决。影像学评估采用神经肿瘤反应评估（RANO）-LM放射学标准，由两名经验丰富的放射科医师独立阅片（Kappa = 0.86）。临床缓解定义为神经系统症状或体能状态持续（≥4周）改善。统计分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验比较组间差异，Cox比例风险模型估计风险比（HR）及95% CI，多因素分析纳入单因素P < 0.10的变量，并采用逆概率加权（IPW）分析验证。缺失数据通过多重插补处理。
**研究结果详解**
**患者基线特征**：入组患者 median age 57.7岁，全部为腺癌；初发LM占8.4%，继发LM占91.6%；EGFR突变亚型包括19外显子缺失（19del，35.8%）、21外显子L858R点突变（51.6%）、20外显子插入突变（20ins，3.9%）及其他非常见突变（8.7%）；ECOG 0-2分占30.3%，ECOG 3-4分占52.6%；既往接受过至少两线系统治疗者占59.9%，既往暴露于第三代EGFR-TKI者达76.4%。治疗方案分布：伏美替尼单药80例（12.9%），联合抗血管生成治疗54例（8.7%），联合化疗178例（28.8%），三联疗法306例（49.5%）。
**不同治疗方案的生存分析**：四组中位OS分别为：单药组11.06个月（95% CI 8.53-14.65）、双药联合抗血管生成组10.31个月（95% CI 7.68-18.37）、双药联合化疗组14.19个月（95% CI 12.15-17.81）、三联疗法组17.91个月（95% CI 14.35-21.00）。三联疗法较单药及其他双药方案显著延长OS（P < 0.001）。按ECOG评分分层：ECOG 0-2患者中四组OS差异无统计学意义（P = 0.091）；ECOG 3-4患者中三联疗法优势显著（P = 0.003）。IPW分析确认三联疗法与更长OS相关（P < 0.001）。
**伏美替尼剂量与生存的关系**：80 mg/日组中位OS为16.79个月（95% CI 12.05-25.50），160 mg/日组为14.68个月（95% CI 13.43-17.91），240 mg/日组为11.39个月（95% CI 8.56-14.19）（P = 0.002）。该差异主要由ECOG 3-4亚组驱动。
**其他亚组分析**：接受鞘内化疗者中位OS显著优于未接受者（16.10个月对比11.56个月，HR 0.67，P = 0.001）。治疗线数与OS负相关：初治患者中位OS 24.35个月，一线后16.92个月，二线后14.35个月，三线后13.27个月，三线以上10.47个月（P = 0.001）。既往第三代EGFR-TKI暴露者中位OS较短（13.46个月对比19.06个月，HR 1.42，P = 0.009），但此类患者中三联疗法仍显示一致获益趋势。接受脑放疗者中位OS改善（22.02个月对比13.56个月，HR 0.63，P = 0.012）。合并脑转移者预后较差（HR 1.43，P = 0.002）。
**临床缓解与LM特异性疗效**：在484例可评估临床缓解的患者中，323例（66.7%）获得临床缓解，三联疗法CRR最高（75.3%）。411例接受脑MRI评估者中，167例（40.6%）达到LM客观缓解，疾病控制率（DCR）达96.6%。ORR-LM在80 mg/日组为39.0%，160 mg/日组37.6%，240 mg/日组54.2%（P = 0.036）。
**多因素预后因素**：多变量Cox回归确认治疗方案、伏美替尼剂量、脑转移及既往系统治疗线数为OS的独立预后因素。三联疗法较单药显著降低死亡风险（HR 0.56，95% CI 0.38-0.83，P = 0.004）；240 mg/日剂量较80 mg/日显著增加死亡风险（HR 1.60，95% CI 1.02-2.50，P = 0.040）。
**安全性**：TRAEs发生于366例患者（59.2%），3-4级事件占7.9%。最常见TRAEs（全因发生率>10%）包括贫血（25.9%）、白细胞减少（19.6%）、腹泻（15.5%）、血小板减少（13.4%）、γ-谷氨酰转移酶升高（13.4%）、中性粒细胞减少（12.1%）及恶心（10.8%）。联合方案血液学和胃肠道毒性更高，高剂量组白细胞减少、中性粒细胞减少、肌酸激酶升高、腹泻及γ-谷氨酰转移酶升高的发生率增加。
**讨论与意义**
本研究为迄今规模最大的伏美替尼治疗EGFRm NSCLC伴LM的真实世界研究。尽管研究人群具有高度临床挑战性——52.6%患者ECOG 3-4分、76.4%既往暴露于第三代EGFR-TKI——中位OS仍达14.19个月，与既往关键研究相比持平或更优，支持伏美替尼为基础治疗的临床活性。
**三联疗法的价值**：三联疗法在OS和LMOS两个终点均显示一致性获益，表明该优势并非仅反映LM前预后因素，而是真实反映对软脑膜疾病的疗效。这是首个在大规模、重度预处理人群中提供真实世界证据的研究，提示在第三代TKI经治基础上，联合抗血管生成和鞘内化疗较继续TKI单药可能带来生存获益。这一发现支持从LM诊断时即从序贯单药治疗转向联合策略，同时挑战了不同第三代TKI间完全交叉耐药的观念，表明该类药物继续维持治疗仍是可行选择，尤其当联合CNS活性治疗时。
**剂量选择的启示**：尽管240 mg/日组的LM客观缓解率更高，但OS反而更差，凸显了LM中短期影像学缓解与长期生存的分离现象。高剂量可能因累积毒性、耐受性降低及治疗中断率增加而抵消其获益，尤其在虚弱患者中。这一发现强调需平衡疗效与耐受性，但值得注意伏美替尼剂量选择基于临床判断而非随机分配，故高剂量组较差OS可能反映潜在预后差异而非剂量本身的直接效应。
**特殊人群的考量**：三联疗法在ECOG 3-4亚组中的生存获益更为突出，这一看似反直觉的发现可能反映这些患者较差的体能状态常由可逆的LM相关症状驱动，而强化多模式治疗可缓解这些症状。但由于分层后样本量有限及残余混杂可能，该观察属于探索性，需谨慎解读。
**鞘内化疗的地位**：本研究中化疗患者93.8%接受鞘内给药，主要应用甲氨蝶195蝶呤，这反映了中国特有的实践模式。数据显示鞘内化疗与OS和LMOS改善显著相关，为LM管理中的CNS导向化疗价值提供了真实世界支持，但无法区分化疗药物本身与鞘内给药途径各自的贡献。
**预后因素的识别**：多线既往治疗、第三代EGFR-TKI暴露及基线脑转移与较差OS相关；联合脑放疗则与生存改善相关，提示积极的局部管理可能补充系统治疗。
**研究局限性**：回顾性非随机设计存在选择偏倚和混杂；基线特征异质性大；部分变量数据不完整（虽经多重插补处理）；要求至少1个月伏美替尼暴露可能引入幸存者偏倚；联合治疗非统一与伏美替尼同时起始，可能存在永恒时间偏倚；未行多重比较校正，亚组分析均属探索性。
**研究结论**
这项大规模多中心回顾性研究表明，基于伏美替尼的治疗与EGFRm NSCLC伴LM患者有意义的临床结局相关。在伏美替尼基础上加用抗血管生成治疗和化疗，相比单药或双药治疗似乎能带来生存优势，即使在既往第三代TKI耐药或体能状态差的患者中也是如此。
