挤出聚合物体系中的结构与过程关系：羟甲唑啉的固态重构

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Structure and Process Relationships in Extruded Polymer Systems: Solid-State Remodeling of Oxymetazoline

　　

热熔挤出（HME）广泛应用于药物-聚合物体系的开发，然而传统的预制剂方法主要基于平衡条件，可能无法预测材料在加工过程中的行为。在此背景下，本研究提出了一种过程导向的预制剂策略，用于探究挤出基药物体系中的结构-过程关系。研究人员将盐酸羟甲唑啉（OXY），一种同时发生熔融和降解的热敏性化合物，作为具有挑战性的模型药物。聚合物选择首先通过汉森溶解度参数（HSP）进行指导，随后通过热学、固态和流变学表征对挤出体系进行实验评估。结果显示，尽管HSP为药物-聚合物兼容性提供了有用的初步排序，但挤出后的固态结果并非仅由热力学混溶性决定。特别是，预测兼容性较低的体系表现出显著的结构转变，表明与熔融加工相关的动力学和机械因素发挥了主导作用。流变学分析进一步证明，熔体粘弹性影响了能量传递以及挤出过程中药物-聚合物相互作用的程度。总体而言，该研究表明，仅凭热力学预测不足以预见挤出加工体系中的固态行为。所提出的策略为在真实加工条件下整合理论和实验工具以支持制药材料的合理设计提供了框架。

研究背景：羟甲唑啉盐酸盐（OXY）是一种选择性α₁-肾上腺素受体激动剂，作为局部鼻用减充血剂具有良好疗效，但其全身吸收或通过鼻-脑途径不适当地靶向中枢神经系统可引发高血压、反射性心动过缓甚至缺血性卒中严重不良事件，尤其见于儿童或非局部给药途径。现有制剂需最小化全身暴露并增强局部药物滞留。基于挤出的增材制造技术如熔融沉积成型（FDM）有望实现精确剂量和空间分布控制，通常依赖热熔挤出（HME）制备载药丝材。HME同时施加高温、剪切应力和拉伸流动，强烈影响聚合物链运动性、药物分散及挤出物内部界面形成，最终决定材料的力学性能和固态组织。对于OXY这类热敏且熔融与降解同步的化合物，传统预制剂方法仅基于平衡条件表征简单物理混合物，无法预测HME和3D-FDM强热机械应力下的关键相互作用。虽然汉森溶解度参数（HSP）广泛用于估计热力学混溶性，但两者本质均局限于平衡考虑，不涵盖加工诱导的动力学与机械效应。因此，本研究旨在填补这一空白，提出一种过程导向的预制剂策略，整合HSP筛选与挤出相关条件下的实验评估，利用OXY作为模型化合物，阐明热机械加工如何决定药物-聚合物相互作用与固态组织，建立联系热力学预测与实际挤出结构结果的框架。该论文发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》。

关键技术方法：研究人员首先利用HSP理论筛选聚合物和增塑剂，通过HSPiP软件计算总溶解度参数（δ_t）及其色散、极性和氢键分量。随后采用HME（HAAKE MiniCTW同向双螺杆挤出机，160°C，50 rpm）制备聚合物-药物-增塑剂（5:3:2重量比）的挤出体系。主要表征技术包括：热重分析（TGA）评估热稳定性；X射线粉末衍射（XRPD）分析晶型、结晶度指数及晶粒尺寸（Scherrer方程）；振荡流变学（频率扫描0.1–1000 rad·s^-1，160°C）测定储能模量（G′）和损耗模量（G″）；偏振光光学显微镜（PLOM）观察双折射；傅里叶变换红外光谱（FTIR）探测分子振动变化。所有材料均为商业来源，无特定样本队列。

研究结果：

3.1 聚合物选择策略：HSP筛选显示，聚己内酯（PCL）、聚羟基丁酸酯（PHB）、Eudragit^? E、Eudragit^? L和Soluplus^?（SOL）与OXY的Δδ_t很小（<4 MPa^1/2），预测高度混溶；高极性聚乙烯醇（PVAL）Δδ_t约12–13 MPa^1/2，预测不混溶；羟丙甲纤维素（HPMC）介于中间。综合考虑水溶性，选择SOL（混溶）、HPMC（部分混溶）和PVAL（不混溶）为代表聚合物。

3.2 增塑剂选择：基于各聚合物最刚性或最丰度嵌段的HSP分析，SOL选用聚乙二醇（PEG）为增塑剂；PVAL选用丙二醇（PG）；HPMC则采用PG（针对纤维素嵌段）和柠檬酸三丁酯（TBC）（针对羟丙基纤维素和甲基纤维素嵌段）双增塑剂。

3.3 热分析：OXY熔融与降解同时发生（约300°C），因此挤出温度设定为160°C以保证过程可行性与组分热保存。TGA/DTG显示所有挤出混合物无显著热不稳定，但增塑剂部分蒸发（PVAL-PG中PG损失约15.28%，SOL-PEG中PEG损失约10–15%，HPMC体系中PG和TBC损失约5–6%）。HPLC证实OXY含量回收率接近100%，化学完整性保持。

3.4 X射线粉末衍射（XRPD）：所有挤出样的加权平均图谱（WAP）与实验图谱高度相似，无新多晶型形成。PVAL-OXY-PG和SOL-OXY-PEG的结晶度指数（CI）与WAP预测一致，表明药物晶体未显著受聚合物基质影响；而HPMC-OXY-PG和HPMC-OXY-TBC的CI高于预测，可能与HPMC自身结晶度增加有关。晶粒尺寸（垂直于（002）晶面）在挤出后均减小，PVAL-OXY-PG减小最显著（降低57%），SOL-OXY-PEG仅减小16%。这种晶粒破碎归因于剪切力沿弱氢键连接的（002）晶面方向施加，该晶面包含结晶水分子形成周期性结构弱点。

3.5 振荡流变学：PVAL-PG基质储能模量（G′）和损耗模量（G″）最高（G′≈19.0 kPa，G″≈3.7 kPa），表现出强弹性和网络刚性；SOL-PEG基质极低（G′≈3.1×10^-2 kPa，G″≈6.6×10^-2 kPa），呈类液体粘性响应；HPMC基基质居中。含OXY后，SOL体系偏离原始粘弹性，出现剪切诱导硬化；PVAL体系保持高模量；HPMC体系处于中间。流变行为与晶粒尺寸减小趋势一致：较高模量的PVAL基质更有效传递机械能促进晶体破碎，而SOL低模量不能有效实现晶体尺寸减小。

3.6 偏振光光学显微镜（PLOM）：无OXY的PVAL和SOL膜呈暗场，无显著双折射；含OXY后均显示分布良好的微晶，SOL-OXY-PEG中双折射域更大更密集，与XRPD晶粒尺寸趋势一致。HPMC-OXY基质中双折射显著增强，部分源于OXY诱导的聚合物结晶。

3.7 傅里叶变换红外光谱（FTIR）：OXY结晶态在758 cm^-1有强峰，无定形态在740 cm^-1增强，反映C–H面外弯曲模式的振动重分布。挤出样中，PVAL-OXY-PG和HPMC-OXY-PG（晶粒尺寸减小显著）在740 cm^-1强度增加，类似于无定形态；SOL-OXY-PEG（晶粒较完整）在758 cm^-1保留较高强度，说明FTIR能敏感捕获晶体有序度的部分丧失。

总结讨论与结论：该研究证明，仅凭热力学兼容性（如HSP预测）不足以预示挤出加工体系的固态行为。尽管HSP正确将SOL排序为与OXY热力学最兼容、PVAL最不兼容，但最大晶粒尺寸减小却出现在PVAL配方中，表明熔体刚度和弹性能量传递在加工诱导的固态响应中起支配作用。这些结论只有通过对样品进行实际挤出预制剂才能获得。该预测-实验结合的创新策略为设计基于挤出的鼻腔给药制剂提供了稳健框架，有望增强局部滞留、减少全身暴露并改善治疗安全性。研究结论翻译：本研究引入了一种过程导向的材料策略，通过整合HSP与实验分析，选择三种代表性聚合物（Soluplus——混溶，HPMC——部分混溶，PVAL——不混溶）并系统评估。TGA确认了所有聚合物的热稳定性，XRPD显示主要无定形的SOL和HPMC共混物具有良好挤出性能，PVAL保留部分结晶性。PLOM和FTIR进一步确认了从部分无定形化到结晶诱导重排的固态变化。这些发现突出表明，热力学兼容性和动力学因素（如基质刚度和粘弹性）共同决定了挤出过程中的固态转变。尽管HSP正确排序了热力学兼容性，但PVAL配方的最大晶粒尺寸减小表明熔体刚度和弹性能量传递发挥了主导作用。这种创新的预测-实验综合方法为设计基于挤出的鼻腔制剂以增强局部保留、减少全身暴露和提高治疗安全性提供了稳健框架。