一种可逆电荷调控的透明质酸前药纳米平台，用于协同增强多柔比星对肿瘤的靶向递送效果

《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：A charge-reversible hyaluronic acid prodrug nanoplatform for synergistically enhanced tumor-targeted doxorubicin delivery

　　

余龙岩|景世|郑振桥|肖静世|赵旭波

摘要

传统的纳米载体常常面临肿瘤特异性不足和细胞内化效果不佳的问题。为了解决这些限制，我们开发了一种基于透明质酸（HA）的集成式前药纳米平台，该平台集成了主动靶向、pH响应型电荷反转和可控药物释放功能。多柔比星（DOX）通过pH敏感的亚胺键与氧化后的HA共价结合，同时将一种电荷反转聚合物（PLL-DMMA）接枝到HA的主链上。这种设计使得纳米载体能够通过CD44分子主动靶向癌细胞。关键在于，该纳米平台具有智能的电荷反转特性：在生理条件（pH 7.4）下保持负表面电荷（?32.8 mV），从而实现长时间的循环；而在酸性肿瘤微环境（pH 6.5）中转变为正电荷（+16.5 mV），以增强细胞摄取。体外实验表明，与CD44表达较低的SNU-216细胞相比，该纳米载体在CD44高表达的MKN-45细胞中的内化效果显著提高。释放曲线显示，在pH 7.4时药物释放稳定性较高（5天内释放量低于5%），而在内体/溶酶体环境（pH 5.0）下药物释放迅速（释放量为61.6%）。细胞毒性实验证实，这种电荷反转配方具有更强的疗效，两种细胞系的IC₅₀值均更低。这种多功能前药纳米平台通过协同增强肿瘤靶向性和细胞内药物递送，为精准癌症化疗提供了一种有前景的策略。