COVID-19住院成年患者的体质指数与巴瑞替尼治疗效果：ACTT-2研究的二次分析

《Heart & Lung》：Body mass index and baricitinib treatment effect in hospitalized adults with COVID-19: A secondary analysis of ACTT-2

　　

作者：Rachel Rigsby | Timothy G. Gaulton

美国马萨诸塞州波士顿市麻省总医院麻醉科

摘要

背景

肥胖会改变重症患者的炎症信号传导。体重是否会影响针对免疫调节疗法的反应目前尚不清楚。

目的

评估体重指数（BMI）和代谢表型是否会影响住院COVID-19患者的巴瑞替尼治疗效果。

方法

我们对Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2进行了二次分析，该试验在2020年5月至7月期间将参与者随机分为接受巴瑞替尼加瑞德西韦组与安慰剂加瑞德西韦组。纳入的参与者BMI范围为18.5至<50 kg/m2

结果

在942名参与者中，平均年龄为56岁，58%的患者在基线时需要高级呼吸支持。亚组风险比从BMI 20 kg/m2时的1.11（95% CI, 0.85–1.46）到BMI 45 kg/m2时的1.26（95% CI, 0.93–1.70）不等（BMI与治疗的交互作用：χ2=0.22, P=.64）。在925名具有完整合并症数据的参与者中，四个代谢亚组的治疗效果范围为1.11至1.26（χ2=0.58, P=.90）。

结论

在这批早期疫情人群中，我们未观察到巴瑞替尼治疗效果在BMI或代谢亚组间的显著差异，但也不能排除临床意义上的异质性。这些发现有助于理解肥胖如何与重症患者的免疫调节疗法相互作用。

引言

较高的体重指数（BMI）与更严重的COVID-19疾病和更差的预后相关。¹ Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2（ACTT-2）表明，巴瑞替尼（一种选择性的Janus激酶1和2（JAK 1/2）抑制剂）与瑞德西韦联合使用可缩短恢复时间和避免进展为机械通气的时间，优于单独使用瑞德西韦。²然而，巴瑞替尼的治疗效果是否因BMI或合并症（如糖尿病或高血压）而异尚不清楚。

这个问题在COVID-19之外也有意义。包括JAK抑制剂在内的靶向免疫调节疗法越来越多地用于治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS），³而肥胖在ARDS患者中非常普遍。⁴巴瑞替尼正在一项大型国际ARDS试验中进行测试。⁵了解肥胖如何与免疫调节治疗相互作用是重症精准医学的一个基本问题，现有试验数据尚未系统地探讨这一点。

肥胖可能通过多种机制改变对巴瑞替尼的治疗反应。首先，肥胖的成年人，尤其是糖尿病患者，在急性疾病期间具有独特的炎症特征，包括循环中的白细胞介素-6水平反而较低。^6,7其次，在慢性炎症性疾病中，较高的BMI与免疫调节剂的临床反应减弱相关，症状改善和缓解率降低。^8,9第三，肥胖可能通过增加药物清除率和分布体积来降低药物浓度，这引发了对于较高BMI患者标准固定剂量方案的担忧。⁴这些机制可能在不同代谢表型的肥胖患者中有所不同，因此有必要根据代谢合并症定义BMI亚组进行分析。^7,10

识别BMI之间的治疗效果异质性具有超出临床决策的意义。^11,12如果巴瑞替尼的有效性因BMI而显著不同，这将与BMI相关的炎症信号差异具有治疗意义的机制模型一致。^6,7相反，如果缺乏显著异质性，则表明治疗效果不依赖于BMI相关的炎症信号或药代动力学差异。因此，我们对ACTT-2进行了二次分析，以评估BMI和代谢表型是否会影响巴瑞替尼的恢复时间。我们假设巴瑞替尼的治疗效果会随着BMI的增加而减弱。

章节摘录

研究设计

我们对ACTT-2（NCT04401579）研究数据集的个体水平数据进行了二次队列分析，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，比较了住院COVID-19患者接受巴瑞替尼加瑞德西韦与安慰剂加瑞德西韦的效果²。在原始试验中，参与者被随机分为每天口服4毫克巴瑞替尼（或如果估计的肾小球滤过率< 60 mL/min则每天2毫克）加瑞德西韦组，或安慰剂加瑞德西韦组，持续14天

结果

在ACTT-2研究数据集的1033名参与者中，有942名（91.2%）被纳入主要分析队列。我们排除了91名参与者：43名（4.2%）的BMI数据缺失，5名（0.5%）没有有效的随访数据，8名（0.8%）的BMI<18.5 kg/m2，以及35名（3.4%）的BMI≥50 kg/m2。BMI的缺失在两组间分布相似（表S.4）。

平均年龄为56岁（标准差15.3），604名（64.1%）为男性，平均BMI为31.4 kg/m2（标准差6.4）。

讨论

在这项使用ACTT-2研究数据的二次分析中，我们未观察到巴瑞替尼治疗效果在BMI间的显著差异。亚组风险比在BMI范围（18.5至<50 kg/m2）内为1.11至1.26

结论

在早期COVID-19疫情的数据中，我们未观察到巴瑞替尼治疗效果因BMI而显著改变，尽管不能排除临床意义上的异质性。将其推广到当前的COVID-19管理需要考虑不同的免疫学和病毒学情况。我们的发现为在免疫调节试验中测试BMI作为治疗效果修饰因素提供了框架，并为比较当代人群提供了早期基准。

缩写

ACTT-2：Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2ARDS：急性呼吸窘迫综合征BMI：体重指数CI：置信区间COVID-19：2019冠状病毒病DM：糖尿病ECMO：体外膜氧合HR：风险比HTN：高血压JAK：Janus激酶OR：比值比SARS-CoV-2：严重急性呼吸综合征冠状病毒2SD：标准差SMD：标准化平均差异

数据可用性

ACTT-2的数据可通过NIAID临床试验数据存储库（AccessClinicalData@NIAID）获取，需签署数据使用协议。

伦理声明

本次二次分析使用了ACTT-2的去识别数据。麻省总医院机构审查委员会审查了研究方案，并确定该研究无需进行人类受试者审查。所有原始试验的参与者均获得了书面知情同意。

资助

美国国家心肺血液研究所 K23HL175128–01A1 (TG)

CRediT作者贡献声明

Rachel Rigsby：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、方法学、调查、正式分析、概念化。Timothy G. Gaulton：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目协调、方法学、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。