受损的心肌在犬类布鲁加达综合征模型中促进了心律失常的发生

《Heart Rhythm》：Damaged Myocardium Facilitates Arrhythmogenesis in a Canine Model of the Brugada Syndrome

　　

森田宏|长濑智史|森田诗穂|道格拉斯·P·齐普斯

日本冈山大学医学院心血管治疗学系，冈山700-8558

摘要

背景

心外膜心肌中的纤维脂肪变化是布鲁加达综合征（BrS）的致心律失常基础。额外的急性心肌损伤可能会加剧BrS的发病机制。通过调节离子通道的药物诱导的BrS实验组织模型通常使用健康的灌注犬类标本。然而，这些标本的切割边缘不可避免地包含急性损伤的心肌，这可能会通过缝隙连接影响邻近的健康心肌细胞。

目的

我们评估了在BrS条件下，受损心肌是否会在功能上改变邻近健康心肌的复极化特性。

方法

我们使用光学映射系统分析了15个犬类右心室（RV）在药物诱导的BrS模型（吡那西啶和匹利卡因）下的心外膜动作电位（AP）。为了评估受损心肌的影响，我们测量了中心健康区域和与受损切割边缘相邻的外围区域的动作电位持续时间（APD）、激活时间（AT）、信噪比（S/N）和AP形态。我们将切割边缘处的低信噪比（<1）定义为受损组织。

结果

在诱导BrS模型后，健康区域和外围区域之间存在显著的电生理差异。外围区域的APD较短，APD分散度较大，AP异质性更明显，AT较长，S/N较低。在APD较短的外围区域，经常出现早期相位2再入性激活，其波前传播受到局部不应期和传导延迟的影响。

结论

受损心肌改变了邻近AP的电生理特性，导致复极化异质性，不仅促进了传导障碍，还导致了复极化异常。

引言

布鲁加达综合征的特征性心电图表现和室性心律失常的机制长期以来一直存在争议¹，并且提出了复极化和去极化异常的假设1, 2, 3。对人类尸检和心外膜活检标本的研究显示，右心室流出道（RVOT）存在纤维脂肪变化和炎症4, 5, 6。直接的心外膜电解剖学映射显示，右心室（RV）的心外膜上存在分段和延迟的电位图^7,8。心肌细胞损伤，包括炎症、纤维化和缺血，可能会促进布鲁加达综合征患者的室性心律失常8, 9, 10。这两种理论得到了临床和实验结果的支持。多项研究表明，布鲁加达综合征患者的RVOT中可能存在去极化和复极化异常共存的情况11, 12, 13, 14, 15。

在基于复极化假设的实验研究中，通常使用灌注良好、结构完整的组织来创建布鲁加达综合征的犬类模型。组织从RV自由壁切割并仔细修剪。然而，这种楔形标本总是有切割边缘，可能并不完全正常；标本的受损边缘不可避免地包含被挤压、缺血、切割、压缩或肿胀的细胞，因此被称为受损组织（图1）。因此，尽管标本的主要部分由健康心肌组成，但切割边缘处不可避免地存在受损组织。由于心肌细胞通过缝隙连接电耦合并作为一个合胞体发挥作用，受损心肌中的离子通道功能改变和AP变化可能会影响邻近的完整心肌细胞。由于急性损伤（如急性缺血）会通过去极化依赖的钠通道失活减少向内的钠电流，降低向内的钙电流并增加细胞外钾的流出，其净效应是向内电流的丧失，尤其是在心外膜¹⁶。细胞膜因挤压损伤、压缩或组织切割而受损，也会改变心肌离子平衡，并引起类似于缺血心肌中的去极化16, 17, 18。这些变化可以模拟或加剧布鲁加达综合征中的电生理变化¹⁸。

因此，本研究旨在基于复极化异常假设，通过检查在钾通道开放剂（吡那西啶）和钠通道阻滞剂（匹利卡因）组合产生的布鲁加达综合征模型中，受损心肌是否增加了心律失常性，从而阐明布鲁加达综合征的机制。

章节摘录

组织制备和药物诱导的布鲁加达综合征模型

本研究的所有实验均在2004年至2007年间在印第安纳大学医学院的Krannert心脏病学研究所进行。本研究中的数据是在这些时间内获得的，但由于最近观察到缺血或受损心肌与布鲁加达综合征患者的心律失常发生有关，我们试图了解其机制，因此直到现在才进行分析。所有原始实验的数据和标本都已被保存

基线时心外膜RVOT组织的电生理特征

补充表1-1总结了组织的电生理特征。中心区域的激活时间比远端区域短，尽管两者的传导速度相似。远端区域的最大和平均APD略长于中心区域，但这些差异很小（?10 ms）。两个区域的最低APD没有差异，导致远端区域的APD分散度仅略有增加（<10

主要发现

本研究表明，心肌损伤可以促进犬类右心室外膜在药物诱导的布鲁加达综合征中的AP异质性。电生理改变在受损心肌附近的区域尤为明显，那里经常发生传导减慢和AP异质性。PVA起源于APD较短的区域，其波前根据局部不应期和

结论

心肌损伤可以改变布鲁加达综合征实验模型中的AP特性。AP异质性可以引起过早的室性激活，这反过来又由于受损心肌中的传导障碍和组织内的不应期分散而促进随机再入。由去极化异常加剧的复极化异常会加重布鲁加达综合征的心律失常。

致谢

我们感谢Jiashin Wu博士在2004-2007年期间在Krannert研究所协助进行方法研究和初步实验解释的工作。