《Heart Rhythm O》：Dynamic changes in cardiac autonomic function persist in the post-acute phase after SARS-CoV-2 infection in a hamster model of COVID-19
编辑推荐：
背景：自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)功能障碍是长新冠(long COVID)综合征的核心特征，但其在SARS-CoV-2感染期间及感染后的发生发展机制尚不清楚。目的：以线性及非线性心率变异性(heart rate v
背景：自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)功能障碍是长新冠(long COVID)综合征的核心特征，但其在SARS-CoV-2感染期间及感染后的发生发展机制尚不清楚。目的：以线性及非线性心率变异性(heart rate variability, HRV)作为ANS功能的指标，表征感染后长达2个月内心率变异性动态变化的时间进程。方法：植入无线电遥测装置(radiotelemetry devices)的金黄地鼠经鼻接种SARS-CoV-2。记录感染前及感染后56天(days post-infection, DPI)的心电图(electrocardiogram, ECG)和胸膜下压(subpleural pressures)，分析HRV与呼吸性窦性心律不齐(respiratory sinus arrhythmia, RSA)，并与感染前基线或Mock感染对照组比较。自感染前4天至感染后10天给予Ruxolitinib（JAK/STAT抑制剂）或线粒体靶向抗氧化剂mTEMPO(mitoTEMPO)，评估抑制Janus激酶/信号转导与转录激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, Jak/Stat)信号通路或抗氧化治疗的效果。结果：感染后ANS活动呈现三相变化：(i)急性期(1–4 DPI)副交感神经(parasympathetic)活动相对交感神经(sympathetic)活动显著增强；(ii)亚急性期(7–14 DPI)整体ANS活动降低；(iii)感染后急性期/后急性期(post-acute phase, 28–56 DPI)交感与副交感输入再次升高并持续增加。RSA分析及急性胆碱能(cholinergic)与β-肾上腺素能(β-adrenergic)信号药理学阻断实验佐证了上述结论。感染后急性期ANS重塑可被早期抑制固有免疫(innate immune)信号或线粒体氧化应激所抑制。结论：SARS-CoV-2感染后的心脏自主神经失调(dysautonomia)具时相依赖性。急性期早期抑制固有免疫信号或线粒体氧化应激可抑制可能导致长新冠综合征的感染后急性期ANS重塑。
本文对发表于《Heart Rhythm O2》的研究论文《Dynamic changes in cardiac autonomic function persist in the post-acute phase after SARS-CoV-2 infection in a hamster model of COVID-19》进行解读总结。
【研究背景】
长新冠（long COVID或post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection, PASC）影响大量康复患者，表现为慢性疲劳、脑雾、直立不耐受、心悸及自主神经功能障碍（autonomic nervous system dysfunction, ANS dysfunction）等。其中约30%–35%的长新冠患者发展为体位性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS）。心率变异性（heart rate variability, HRV）是评估ANS功能的经典无创指标，包括时域（SDRR、rMSSD、pRR100）、频域（低频low frequency, LF；高频high frequency, HF；LF/HF比）及非线性（Poincaré图的SD1、SD2）参数。既往临床HRV研究在急性与长新冠阶段报道了相互矛盾的交感或副交感占优结果，且SARS-CoV-2感染如何随病程动态调控心脏自主神经活动尚不明确。此前研究人员在金黄地鼠模型中发现SARS-CoV-2可激活心脏固有免疫应答并诱发心律失常与自主神经功能异常，病毒虽未在心肌持续检出，但4周时HRV升高是短暂还是持续性改变未明。因此，本研究将观测窗口延长至感染后56天，分阶段刻画ANS活动动态，并探讨早期干预固有免疫信号（Ruxolitinib, Ruxo）或线粒体活性氧（reactive oxygen species, ROS）清除（mTEMPO）能否阻止后期ANS重塑。
【主要技术方法】
研究人员选用雄性金叙利亚仓鼠（Golden Syrian hamsters）经鼻接种SARS-CoV-2 Delta变异株（Mock组给予培养基），于感染前4天植入双通道无线电遥测装置（HD-X11）连续记录II导联心电图（ECG）与胸膜下压（subpleural pressure），部分动物同时植入含mTEMPO或Ruxolitinib的渗透微泵（Alzet 2ML2，给药期-4至+10 DPI，1 mg/kg/day）。采集基线及0–56 DPI夜间静息ECG，以Ponemah及LabChart软件分析时域、频域及非线性HRV指标；同期计算每呼吸周期的HRmax-HRmin获得呼吸性窦性心律不齐（respiratory sinus arrhythmia, RSA）幅度；于急性期与后急性期先后给予毒蕈碱受体拮抗剂甲基阿托品（methylatropine, mAtrp）与β-肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔（propranolol, Prop），以药理学阻断法分别评估副交感与交感张力对RR间期的调控贡献；采用混合效应模型及嵌套双因素方差分析进行统计学比较。
【研究结果】
SARS-CoV-2 induced weight loss, reduced activity, and bradycardia（SARS-CoV-2诱导体重减轻、活动度下降及心动过缓）
感染后仓鼠体重于6 DPI降至最低（较基线降14%±1%），56 DPI仍略低于同龄Mock组；无线遥测显示感染组1、4、7 DPI自发活动显著降低，14 DPI恢复。RR间期（mean RR interval）呈三相变化：1–4 DPI显著延长（心动过缓），7–14 DPI回落至基线，28及56 DPI再次延长并显著高于基线，Mock组无此变化。肺组织原位杂交显示7 DPI已无SARS-CoV-2病毒RNA检出。
Cardiac autonomic function changes dynamically in a triphasic manner following SARS-CoV-2 infection（SARS-CoV-2感染后心脏自主神经功能呈三相动态变化）
HRV各参数整体呈三相响应：急性期（1–4 DPI）SDRR、rMSSD、pRR100、LF功率、HF功率、SD1、SD2均较基线及Mock组显著升高，LF/HF比值下降（提示副交感占优）；4 DPI LF及LF/HF进一步降低。亚急性期（7–14 DPI）HRV参数回落至或低于基线，尤以14 DPI时SDRR、rMSSD、SD1、SD2显著低于基线，LF/HF亦低。后急性期（28–56 DPI）SDRR、rMSSD、HF功率、SD1、SD2再次显著升高并超基线，LF/HF低于基线。RSA分析证实1 DPI与28 DPI RSA幅度增大、14 DPI减小，与HRV推论一致。mAtrp致RR延长量在感染组急性期及后急性期均显著大于Mock组，提示副交感张力增强；Prop所致RR变化两组无差异，提示交感基础张力未明显改变，窦房结自身特性亦无组间差异。
Changes of ANS activity by SARS-CoV-2 infection were suppressed by inhibition of innate immune signaling or mitochondrial oxidative stress（SARS-CoV-2引起的ANS活动改变可被固有免疫信号或线粒体氧化应激抑制所阻断）
mTEMPO或Ruxolitinib处理不影响急性期HRV升高，但使28 DPI时升高的时域与非线性HRV指标恢复至基线水平，表明早期阻断线粒体ROS或Jak/Stat信号可预防感染后急性期ANS重塑。
【讨论与结论翻译】
本研究通过纵向HRV分析证明SARS-CoV-2感染诱导ANS活动呈三相反应并延续至感染后8周，揭示了急性反应期间及恢复期交感和副交感活动的动态变化，并发现后急性期存在持续性ANS功能障碍。急性期SARS-CoV-2感染激活交感和副交感系统，但以副交感占优（RR延长、LF/HF降低），副交感激活可能通过胆碱能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway, CAP）限制炎症。亚急性期为ANS相对耗竭，LF与HF均低于基线，符合急性期过激后的暂时抑制。后急性期ANS再激活伴持续副交感占优，与部分长新冠患者HRV表现相符，不同文献间差异可用采样时间窗不同解释。早期给予mTEMPO或Ruxolitinib虽不改变急性期HRV，却阻止后急性期HRV异常升高，提示病毒清除后的延迟ANS重塑源于急性期高峰时固有免疫激活与线粒体氧化应激引发的潜在损伤（如心脏传导系统常驻巨噬细胞丢失），界定了干预关键时间窗。
结论：SARS-CoV-2感染金黄地鼠模型诱导心脏自主神经功能障碍，表现为三相模式——急性期副交感占优的高活性、亚急性期自主神经耗竭、后急性期伴持续副交感占优的再激活。急性期抑制固有免疫激活或线粒体氧化应激可预防后急性期自主神经重塑，为减轻长新冠综合征相关自主神经功能障碍提供了潜在策略。
