综述：免疫耐受：妊娠与肾移植之间的相似性

《Human Immunology》：Immune tolerance: Parallels between pregnancy and kidney transplantation

　　**Suraksha Agrawal**
前医学遗传学系主任，Sanjay Gandhi研究生医学科学研究所，勒克瑙 226014，印度

**摘要**
妊娠代表了一个独特的免疫学悖论：母体免疫系统必须容忍表达父亲抗原的半同种异体胎儿。妊娠的成功依赖于高度协调的免疫耐受机制网络，包括胎盘屏障、趋化因子引导的白细胞迁移、受限的异种抗原呈递、调节性T细胞、耐受性自然杀伤细胞、免疫检查点分子以及激素和代谢适应。相比之下，实现移植器官的长期接受（称为“操作性耐受”）仍然是一个巨大的临床挑战，通常需要终生免疫抑制。当前的耐受诱导策略侧重于删除或使供体反应性免疫细胞失活，并利用调节性T细胞来抑制排斥反应。其他方法，包括共刺激阻断、基于细胞的疗法以及通过供体干细胞移植诱导混合嵌合体，旨在复制这些耐受机制。正在进行的临床免疫监测和新兴干预措施（如抑制T细胞信号传导、调节共刺激途径和靶向扩增调节性T细胞）正在积极研究中，以改善排斥控制并促进长期耐受。妊娠和器官移植都要求免疫系统容忍外来抗原。妊娠通过特殊的胎盘屏障和调节性免疫适应来实现这一点，而移植则依赖于免疫抑制，因为自然耐受非常罕见。

**关键概念**
包括免疫调节、调节性T细胞的作用以及针对免疫途径的新兴疗法。本综述选择性地比较了这些核心机制，以阐明从每种情况中获得的经验如何为优化母婴健康和长期移植物成功提供指导。

**引言**
理解免疫系统如何平衡耐受性和防御性对于临床实践和生物医学研究都至关重要。对于免疫学家、移植医生和生殖专家来说，妊娠与器官移植之间的相似性和差异性为免疫调节提供了独特的见解。本综述旨在为对促进母婴耐受的机制以及移植中实现类似结果的挑战感兴趣的读者提供全面的综合分析。通过强调最新进展和未解决的问题，我们希望为这些相互关联领域的持续研究提供信息，并激发新的治疗策略。

**图1.**
**表1.**

在正常情况下，T细胞和B细胞在区分自身抗原和非自身抗原中起重要作用。在妊娠期间，胎儿携带父亲抗原，但仍保持安全。Medawar将这一现象解释为免疫耐受[1]，表明主动免疫耐受对妊娠至关重要[2]。进一步的研究表明，在正常妊娠期间，胎儿反应性免疫被抑制[3],[4]。阻断CD80/CD86信号传导可以防止某些高流产率配对中的母体排斥[5]。胎儿抗原进入母体循环并呈递给T细胞；调节性T细胞（Tregs）抑制攻击胎儿的T细胞[6]。蜕膜CD8+ T细胞耗竭，表达抑制性标记物，并对胎儿细胞的毒性降低[7]。

虽然妊娠的特点是相对和谐的母婴免疫相互作用，但器官移植（包括肾脏移植）则面临独特的、严峻的免疫学挑战。在移植环境中，预先存在的记忆CD8+ T淋巴细胞，特别是终末分化的效应记忆细胞（TEMRA），对常规免疫抑制方案具有抗性，并导致移植物排斥。当细胞毒性CD8+ T细胞未能充分重编程或未能获得耗竭或调节性表型时，免疫耐受会受损。此外，不适当的治疗干预或适应性免疫反应可能导致移植物损伤并影响移植结果[8]。

为了进一步了解妊娠如何独特地调节免疫反应，重要的是要考虑保护半同种异体胎儿免受母体免疫攻击的具体机制，包括胎盘屏障和滋养层介导的免疫逃逸。在以下部分中，将详细讨论这些机制。母体免疫细胞（如NK细胞和Tregs）促进耐受性环境。有限的胎儿抗原暴露、调节性细胞和胎盘糖基化支持耐受性，并具有潜在的临床意义[9]。有趣的是，可以通过模拟母婴界面的局部、抗原特异性和调节性环境来利用妊娠相关的免疫耐受，而不是依赖全身性免疫抑制。将妊娠相关的免疫耐受应用于移植可以将目标从广泛的全身性免疫抑制转变为针对移植物特异性的耐受。这种策略利用了母体免疫系统接受半同种异体胎儿的机制。其目标是在移植物部位建立一个局部调节的环境，而不是创造一个全身性抑制的免疫状态。在这种环境中，专门的免疫细胞群体、增加的调节性T细胞（Tregs）和关键的抑制性分子共同作用，以促进移植组织的接受，同时保持整体免疫功能。

**妊娠和器官移植都挑战免疫系统容忍外来抗原**。妊娠通过特殊的胎盘屏障和调节性免疫适应来实现这一点，而移植则依赖于免疫抑制，因为自然耐受非常罕见。

**结论**
本综述选择性地比较了这些核心机制，以阐明从每种情况中获得的经验如何为优化母婴健康和长期移植物成功提供指导。证据表明，妊娠激素会显著影响免疫细胞和滋养层的免疫抑制功能。例如，孕酮可以促进幼稚T细胞分化为调节性T细胞（Tregs），并抑制脐带血中Th17细胞的发展，这表现为STAT5表达增加而STAT3表达减少[26]。这一点很重要，因为Th17细胞与复发性妊娠丢失（RPL）和先兆子痫等并发症有关。孕酮还通过非经典孕酮受体途径增加胚胎外滋养层（EVTs）中的HLA-C和HLA-G表达。人绒毛膜促性腺激素（hCG）是胚胎在着床过程中向母体细胞发出的第一个信号之一，其免疫抑制作用在其他综述中已有讨论。由于人类和小鼠之间存在差异，关于hCG在妊娠期间免疫调节中的确切作用的研究仍然很少。了解胎儿-母体免疫耐受的机制可能有助于改善妊娠并发症的临床管理，尽管目前这方面的转化应用还很少。一项研究发现，向子宫内输注自体调节性T细胞可以提高复发性妊娠丢失患者的活产率并降低早期流产率，这需要更多大规模的临床试验[27]。理解胎儿-母体免疫耐受也有助于其他免疫学领域，如癌症和移植研究。滋养层分泌多种基质金属蛋白酶（MMPs）和胶原酶以促进侵袭[28]，同时表达VEGF和其他血管生成因子[29]，并通过下调MHC I类分子和抗原呈递来逃避宿主免疫。调节性T细胞和免疫检查点分子也参与免疫耐受以及妊娠和移植的结果。针对NK细胞抑制受体的单克隆抗体，如lirilumab（抗KIR mAb）和monalizumab（抗NKG2A mAb），目前正在临床试验中进行研究[30]。IDO1是母胎界面和移植微环境中的关键耐受因子[31]，通过调节MHC表达来诱导免疫耐受，从而促进移植物持续存活和生长[32]。在肾移植中，耐受定义为至少一年内无需使用免疫抑制药物即可保持稳定的移植物功能[33]。自发耐受较为罕见且难以预测，仅见于少数停止用药但仍能维持移植物功能的患者。免疫抑制剂用于控制急性排斥反应，但大多数器官仍面临慢性排斥及相关并发症的风险。由于慢性排斥和免疫抑制剂的副作用，临床耐受试验变得必要。基于细胞的方法在长期耐受方面显示出潜力。确定减少免疫抑制的候选方案依赖于准确的免疫监测，包括生物测定和生物标志物，如混合淋巴细胞反应测试和体内测定[34]。T细胞耗竭是一种由持续抗原暴露引起的功能受损状态，在慢性感染、癌症和移植中起核心作用。在肾移植中，较高水平的耗竭T细胞与移植物功能改善相关，可能是通过限制同种免疫反应实现的；然而，恢复T细胞活性可能会增加排斥风险。淋巴细胞耗竭受到淋巴细胞耗竭和持续同种抗原暴露等因素的促进，这可能是使用胸腺球蛋白和较大移植物时降低排斥率的原因。免疫抑制剂对这一过程的影响各不相同：钙调神经磷酸酶抑制剂可能抑制耗竭，而mTOR抑制剂的效果尚不清楚。针对T细胞耗竭的策略可能有助于提高移植物存活率和促进耐受[35]。耗竭T细胞的特点是持续表达抑制性受体，包括PD-1、LAG-3、TIGIT和TIM-3，这些受体共同定义了它们的功能失调状态。此外，在感染后CD8? T细胞上观察到FcγRIIB的表达。新证据表明，这一途径在移植中可能具有相关性：移植受者中Fcgr2b表达较高与移植物存活率改善相关，尤其是在停用他克莫司后。因此，FcγRIIB可能在促进移植物接受中起调节作用[36]、[37]、[38]、[39]。有趣的是，妊娠期间的T细胞耗竭是一个自然过程，它使母体免疫系统能够耐受胎儿，防止其排斥胎儿。识别适合减少免疫抑制的候选方案依赖于准确的免疫监测。妊娠期间，识别出能够识别胎儿抗原的母体T细胞会变得不那么活跃，并表达更多的抑制性受体，从而降低其免疫反应。这种状态在分娩后可能持续存在，并可能影响未来的妊娠或移植结果。T细胞无能：在没有共刺激信号的情况下，T细胞激活会导致无能状态，表现为无反应性。CD73、FR4、IBB、LAG3和NRP1等标志物增加，导致T细胞生长减少和IL-2及TNF-α水平降低。骨髓移植模型中观察到无能现象，并在器官移植中促进耐受；阻断共刺激可以诱导无能[40]、[41]。妊娠期间的无能状态是指母体免疫细胞（尤其是T细胞）对特定抗原失去反应性。这意味着即使这些细胞遇到胎儿抗原，也不会产生强烈的免疫反应。无能是一种重要的耐受机制，可防止母体免疫系统攻击基因不同的胎儿。通过促进无能，母体有助于维持健康的妊娠并降低免疫介导的胎儿排斥风险。

衰老：由端粒缩短和DNA损伤引起的永久性细胞周期停滞。最初在成纤维细胞中发现，它也会影响T细胞，使T细胞停止分裂但继续分泌IL-6、IL-1和MIP-1a等炎症分子。随着年龄增长，衰老细胞逐渐积累，削弱免疫系统。这些T细胞具有高水平的TIM3和CD57，并失去CD27/CD28，涉及p38/MAPK等抑制途径[42]。妊娠期间的衰老是一个正常过程，其中胎盘和胎儿细胞停止分裂，从而支持健康发育和分娩的开始。如果衰老发生过早或进展过快，可能导致先兆子痫、胎儿生长受限和早产等并发症。

表观遗传学与T细胞耗竭的稳定性
表观遗传机制控制T细胞耗竭，TCF1+和TCF1-耗竭的T细胞表现出不同的特征[43]。移植中的长期同种抗原暴露可导致持久的表观遗传变化和永久性T细胞耗竭[44]。虽然PD1阻断可能短暂恢复功能，但耗竭过程是稳定的[45]、[46]。有限的研究表明这些变化会影响移植中的免疫反应。肾移植后，CD8+ T细胞中的IFN-γ和PD-1等基因发生变化。

尝试通过共刺激阻断来诱导移植耐受
针对T细胞信号传导，特别是使用针对CD40L和CTLA4Ig的单克隆抗体，在小鼠和灵长类动物中显示出预防排斥的潜力[62]，这种组合提高了移植物存活率。Hu5C8（抗CD40L）和CTLA4Ig带来了长期的肾移植成功，尽管临床试验中观察到一些早期可逆的排斥和血栓栓塞事件。针对CD40的抗体如4D11和Chi220有效，但效果不如Hu5C8。Belatacept（先进的CTLA4Ig）可改善肾功能。

结论
妊娠期间的免疫耐受对于成功妊娠至关重要。母体免疫系统能够适应表达父系抗原的半同种异体胎儿而不引发排斥反应。这种免疫耐受是由母胎界面复杂的、严格调控的机制协调的。相比之下，在实体器官移植中建立类似的免疫耐受仍面临重大的临床和科学挑战。

作者贡献声明
Suraksha Agrawal：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。

利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢
作者感谢Sanjay Kumar Johari先生在准备本手稿过程中的帮助。本文档使用了Grammarly进行了审阅和修改。