多组学分析发现HMGA2融合基因的存在，这种基因融合定义了一种具有独特特征且预后较好的去分化脂肪肉瘤亚型，该亚型同时表现出横纹肌肉瘤的分化特征

《Human Pathology》：Multi-Omics Profiling Identifies HMGA2 Fusions as Defining a Distinct and Prognostically Favorable Subtype of Dedifferentiated Liposarcoma with Rhabdomyosarcomatous Differentiation

　　

张新科|沈秀娇|陈萍|鲜新毅|曲春华|杨元忠|陈杰荣|陈洁伟|陈璐|陈晓聪|张志晨|李静|王周宇|葛明辉|韩天添|陈东升|胡万明

中山大学癌症中心病理科，广州，510060，中国

摘要

与其它类型的去分化脂肪肉瘤（DDLPS）相比，具有横纹肌肉瘤分化特征的DDLPS预后较差。这突显了探索其临床病理学、免疫微环境和分子特征以制定个性化治疗策略的重要性。在本研究中，我们调查了5例具有横纹肌肉瘤分化特征的DDLPS患者，总结了他们的临床病理学特征、通过免疫组化分析的免疫景观以及通过下一代测序（NGS）分析的分子改变，包括DNA和RNA测序。此外，我们还对这些肿瘤中的高度分化（WD）和去分化（DD）成分进行了比较分析。我们的研究发现存在反复出现的HMGA2融合，包括HMGA2-C12orf74、HMGA2-LPP、HMGA2-BASP1、HMGA2-NAV3、HMGA2-MYF6和MYO10-HMGA2，这些融合与MYC扩增相互排斥。值得注意的是，这些HMGA2融合与更良好的预后相关，中位无复发生存时间为24.0个月，而未发生融合的患者仅为2个月（P=0.039）。染色体改变频繁出现，12q扩增在所有10个肿瘤样本（5个DD成分和5个WD成分）中最为普遍。此外，DD成分的拷贝数变异（CNVs）水平显著高于WD成分（P=0.01），15q丢失仅在DD成分中检测到（P<0.01）。在免疫微环境方面，DD和WD成分均显示出T细胞和M2巨噬细胞的显著浸润。然而，WD成分中的CD20+ B细胞比DD成分更多。此外，含有MYC扩增的DD成分表现出更强的免疫抑制状态，进一步强调了这些肿瘤的异质性。总之，我们的多组学分析将HMGA2融合确定为具有横纹肌肉瘤分化特征的DDLPS的一个有前景的诊断和预后生物标志物。这种肿瘤亚型的全面分子和免疫景观不仅加深了我们对其病理生理学的理解，也为未来的精准医疗策略提供了关键见解。

引言

去分化脂肪肉瘤（DDLPS）是一种罕见的肿瘤，约占所有脂肪肉瘤的18%。它最早由Evans在1979年描述[1]，他发现了其特征性组织学表现，即高度分化的脂肪肉瘤（WDLPS）与非脂肪生成性细胞肉瘤相邻[2]。组织学上，大约90%的DDLPS病例表现出类似高级别肉瘤的去分化成分，而其余病例则表现出不同的分化类型，包括骨肉瘤、血管肉瘤和横纹肌肉瘤3, 4。值得注意的是，识别这些不同的成分至关重要，因为具有横纹肌肉瘤分化特征的DDLPS与其他DDLPS亚型相比预后较差[5]。

迄今为止，具有横纹肌肉瘤分化特征的DDLPS的治疗方法与其他DDLPS相似。手术切除仍然是局部DDLPS的主要治疗策略，提供了最佳的治愈机会[6]。然而，由于难以实现显微镜下阴性的切除边缘，大约40%的DDLPS患者会出现局部复发，这是疾病相关发病率的主要因素[7]。先前的研究还表明，DDLPS表现为高级别肉瘤，有可能转移到远处部位，如肺、骨、脑和肝，据报道远处转移率分别为约17%和18.5%[8]。对于转移性或无法切除的DDLPS，系统性化疗是推荐的一线治疗；然而，其疗效有限，且毒性通常较大[9]。尽管新辅助放疗在包括DDLPS在内的某些腹膜后肉瘤患者中显示出潜在的好处[10]，但长期疾病控制率仍然不理想，需要显著改进。因此，迫切需要探索针对驱动疾病的基因组异常的替代治疗策略。

DDLPS的特点是存在额外的环状染色体和位于12q13-15扩增子区域的特定癌基因的扩增，包括MDM2、CDK4、JUN、FRS2、HMGA2、YEATS2、NAV3、SAS、GLI和HOXC 11, 12, 13。这些基因可能不仅仅是扩增子的被动携带者，可能在DDLPS的起始和进展中起关键作用，从而提供潜在的治疗靶点。然而，早期临床试验的数据表明，MDM2和CDK4抑制剂在治疗DDLPS方面的疗效有限[14, 15]。同时，临床试验也表明，尽管DDLPS对免疫疗法有潜在益处，但许多患者对PD-1免疫疗法的反应仍然不佳[16, 17]。这些发现迫切需要我们研究免疫微环境的特征。尽管之前的研究已经报道了DDLPS患者免疫微环境的几个特征[18]，但这种表现出横纹肌肉瘤分化特征的罕见DDLPS亚型尚未得到充分描述。此外，最近的一项研究在一名24岁具有横纹肌肉瘤分化特征的DDLPS患者的去分化成分中发现了体细胞FGFR1热点突变和LMNB2-MAP2K6融合，表明可能对MAPK抑制剂敏感[19]。然而，目前尚不清楚这些基因改变是否代表具有横纹肌肉瘤分化特征的DDLPS的常见遗传特征。因此，通过分析更多病例来阐明这种罕见肿瘤的基因组景观和免疫微环境特征至关重要，这可能为开发新的治疗策略铺平道路。

在这项研究中，我们调查了5例具有横纹肌肉瘤分化特征的去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的临床病理学特征、免疫微环境特征和分子谱型。利用下一代测序（NGS），我们比较了高度分化（WD）和去分化（DD）成分之间的分子差异，并分析了它们在免疫微环境特征上的差异。这种综合方法旨在加深我们对这种疾病的理解。

章节片段

患者和组织样本

我们系统地回顾了中山大学癌症中心存档的504例连续的DDLPS病例，并确定了2014年2月8日至2023年10月30日期间诊断出的5例具有横纹肌肉瘤分化特征的去分化脂肪肉瘤（DDLPS）病例。所有病例均通过苏木精和伊红（H&E）染色进行了组织学确认。详细的纳入标准如下：（1）同时存在高度分化（WD）和去分化（DD）成分；（2）

来自腹膜后的具有横纹肌肉瘤分化特征的去分化脂肪肉瘤的临床病理学特征

共有5例符合临床队列标准的具有横纹肌肉瘤分化特征的去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者参与了本研究。在所有5名患者中，高度分化（WD）区域显示出散在的异常间质细胞，核染色加深，背景为纤维黏液样。此外，在患者3（P3）中观察到少量淋巴细胞浸润。在5名患者中的3例中，去分化（DD）成分高度

讨论

在这项研究中，我们描述了具有横纹肌肉瘤分化特征的罕见DDLPS的临床病理学特征，并确认了12q染色体的扩增，这是最常见的基因事件。我们还发现了几个HMGA2融合基因，这些基因可能比非HMGA2融合具有更好的预后。此外，WD和DD的比较分析表明，15q丢失可能促进DD成分的发展。免疫微环境

数据可用性/数据和材料的可用性

支持本研究发现的数据是通过IRB批准获得的机构许可，因此不公开。

CRediT作者贡献声明

韩天添：方法学。鲜新毅：方法学。葛明辉：方法学。陈萍：方法学。王周宇：方法学。沈秀娇：方法学、正式分析、数据管理。李静：方法学。张新科：写作——审阅与编辑、写作——初稿、概念化。张志晨：方法学。陈晓聪：方法学。陈璐：方法学。陈洁伟：方法学。陈杰荣：方法学。胡万明：写作——审阅与编辑、写作——初稿、资金支持

伦理批准和参与同意

本研究获得了中山大学癌症中心机构伦理委员会的批准，委员会批准编号为SL-B2024-337-01。

出版同意

已从患者（或其法定监护人）处获得书面知情同意，同意发表本文及任何附带图像。所有作者均同意发表。

作者声明没有利益冲突。

资金支持

本工作得到了国家自然科学基金（资助编号62271475和82102877）的资助。

致谢

作者感谢编辑和审稿人在同行评审过程中的建设性反馈和支持。